晚期黑色素瘤新藥速遞！Relatlimab聯合療法生存獲益明顯
黑色素瘤是一種毀滅性的疾病，多年來病例一直在增加。最新研究結果顯示，Relatlimab和Nivolumab固定劑量組合對這種癌癥的晚期患者具有潛力。歐洲藥品管理局(EMA)已經接受該免疫聯合療法在一線治療成人和兒童晚期黑色素瘤患者的上市授權申請。如果獲得批準，該聯合療法有望為這類型的患者提供新型治療標準。
Relatlimab藥物介紹
藥品名：Relatlimab
研發方：Bristol Myers Squibb
淋巴細胞激活基因3(LAG-3)是一種在免疫系統效應性T細胞和調節性T細胞(Tregs)上表達的細胞表面分子，其功能是控制T細胞反應、激活和生長。LAG-3調節抑制性免疫檢查點途徑，限制T細胞的活性，導致攻擊癌細胞的能力受損。在癌癥等疾病的長期存在下，T細胞表現出漸進性衰竭，其特點是抑制性免疫檢查點(如PD-1和LAG-3)的上調。
Relatlimab是一種LAG-3阻斷抗體，與T細胞上的LAG-3結合，恢復衰竭T細胞的功能。研究表明，阻斷LAG-3通路可恢復T細胞的效應功能，並有可能促進抗癌細胞反應。雖然LAG-3和PD-1是不同的免疫檢查點途徑，但聯合兩種用藥可能改善效應性T細胞功能。2021年9月，美國FDA接受Relatlimab和Nivolumab聯合療法的生物制劑許可申請，用於治療體重至少40公斤、患有不可切除或轉移性黑色素瘤的12歲及以上的成人和兒童患者。
Relatlimab聯合療法研究數據
全球性的雙盲2/3期RELATIVITY-047試驗(NCT03470922)招募了714名ECOG表現為0或1的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療無效的患者。研究的主要終點是盲法獨立中央審查(BICR)的PFS。次要終點包括總生存期(OS)和BICR的總反應率(ORR)。
參與者以1:1的方式隨機接受160毫克的靜脈注射(IV)Relatlimab和每4周480毫克的Nivolumab，或單獨靜脈注射Nivolumab，每4周480毫克。患者根據LAG-3和PD-L1狀態、BRAF突變狀態和美國癌癥聯合委員會(AJCC)第8版轉移階段進行分層。
各治療組參與者的中位年齡為63歲，41.7%為女性。此外，66.9%的患者ECOG表現為0，36.1%的患者血清乳酸脫氫酶水平高於正常上限;38.9%的患者的AJCC v.8轉移期為M1C，2.4%的患者為M1D。略高於8%的患者(8.4%)之前接受過新輔助治療或輔助治療。在聯合治療組中，腫瘤負擔的中位數為59.0毫米，而單藥治療組為54.5毫米。此外，75.2%的患者LAG-3表達量為1%或更高，59.0%的患者PD-L1表達量低於1%，61.5%的患者為BRAF野生型疾病，65.7%的患者AJCC轉移期為M0/M1any(0)。
試驗結果顯示，雙藥組合的中位無進展生存期(PFS)為10.12個月(95%CI，6.37-15.74)，而使用Nivolumab單藥治療則為4.63個月(95%CI，3.38-5.62)(危險比[HR]，0.75;95%CI，0.62-0.92;P=0.0055);這意味著改善了5.49個月。此外，研究組12個月的PFS率為47.7%(95%CI，41.8%-53.2%)，對照組為36.0%(95%CI，30.5%-41.6%)。值得注意的是，無論預先指定的亞組和分層因素如何，固定劑量方案所顯示的PFS優勢都被觀察到。
2021年ASCO年會期間公布的RELATIVITY-047的其他數據顯示，在皮膚尖銳性黑色素瘤患者亞組中，PFS的HR為0.84(95%CI，0.50-1。39);在那些患有皮膚非acral疾病、粘膜疾病和其他亞型的患者中，PFS的HR分別為0.73(95%CI，0.57-0.93)、0.72(95%CI，0.36-1.45)和0.77(95%CI，0.44-1.36)。
研究發現，無論LAG-3表達狀況如何，固定劑量雙聯療法的PFS獲益都比單藥療法要好。在LAG-3表達量為1%或更高的患者中，隨機進入研究組(n = 268)或對照組(n = 269)，中位PFS分別為12.58個月(95%CI，6.67-23.10)和4.76個月(95%CI，4.47-8.61)(HR，0.75;95%CI，0.59-0.95)。在那些表達量低於1%的患者中，使用雙聯療法的中位PFS(n = 87)為4.83個月(95% CI，2.86-10.05)，而使用單藥療法的中位PFS為2.79個月(95% CI，2.79-4.63)(n = 90;HR，0.78;95% CI，0.54-1.15)。2021年ESMO大會期間分享的其他發現表明，接受固定劑量組合並停止治療者(n = 167)與接受單藥Nivolumab者(n = 151)相比，經歷了更長的無治療間隔(TFI)。
根據研究者的評估，Relatlimab/Nivolumab還使下一線系統治療後的進展風險(PFS2)或死亡與單藥Nivolumab相比有所降低。雙藥的中位PFS2尚未達到(95%CI，21.75-未達到)，而單藥為20.04個月(95%CI，15.44-25.13)(HR，0.77;95%CI，0.61-0.97)。研究組和對照組的中位治療時間分別為5.6個月和4.9個月，分別有66.8%和64.9%的患者中止了治療。最常見的治療中止原因包括疾病進展(分別為36.3%和46.0%)、治療相關的不良反應(AEs;17.7% vs 8.9%)、患者要求(5.4% vs 3.3%)以及與治療無關的毒性(3.4% vs 3.9%)。
此外，隻接受Nivolumab的患者中有37.3%接受了後續治療，而接受雙重治療的患者中有35.5%;分別有29.8%和27.9%的患者接受了系統治療。在研究組和對照組中，後續治療包括PD-1和/或CTLA-4抑制劑(分別為9.0% vs 12.8%)、BRAF和/或MEK抑制劑(11.5% vs 13.9%)，或其他系統性方案(10.7% vs 12.3%)。此外，11.5%接受Relatlimab/Nivolumab治療的患者與10.0%接受Nivolumab單藥治療的患者繼續接受放療;5.1%與2.7%分別接受了手術。
此外，在納入TFI分析的非治療患者中，有40.7%的患者接受了雙藥治療後沒有繼續接受系統治療，而接受單藥Nivolumab的患者隻有29.1%。在雙藥和單藥治療組中，分別有31.1%和37.7%的患者繼續接受後續治療。在安全性方面，雙藥被認為是可以容忍的，並且沒有顯示出任何新的信號。次要終點OS和ORR的隨訪正在進行。
溫馨提示：Relatlimab和Nivolumab聯合療法顯著改善了晚期黑色素瘤患者的生存期，且安全性良好。期待該療法能夠獲得更好的試驗結果，盡快獲得批準並應用於臨床，造福更多腫瘤患者。