晚期尿路上皮癌患者在接受含鉑化療和PD-1/PD-L1免疫治療後，總生存率很低。近日，歐洲藥品管理局人用藥品委員會(CHMP)已確認其建議，批準抗體偶聯物(ADC)Padcev單藥用於先前接受過鉑類化療和免疫治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成年患者。
Padcev新藥介紹
Padcev是一種首創的(first-in-class)抗體藥物偶聯物(ADC)，靶向在膀胱癌中高度表達的一種細胞表面蛋白。該藥由靶向連接蛋白-4(Nectin-4)的人IgG1單克隆抗體enfortumab與細胞毒制劑MMAE(monomethyl auristatin E，單甲基奧瑞他汀E，一種微管破壞劑)偶聯而成。Nectin-4是一種在包括尿路上皮癌在內的多種實體腫瘤中高度表達的治療靶點。2019年12月，Padcev獲得美國FDA加速批準，用於治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。
商品名：Padcev
藥品名：Enfortumab vedotin
生產方：Astellas Pharma
Padcev臨床試驗概況
2021年12月，CHMP對該藥在該適應癥中的應用持肯定意見，並將其建議提交給歐盟委員會(EC)進行審查。最初的建議是基於3期EV-301試驗(NCT03474107)的數據。EV-301招募了組織學或細胞學證實的尿路上皮癌患者，基線是放射學記錄的轉移性或不可切除的局部晚期疾病，他們至少18歲，ECOG表現狀態為0或1，並且在使用PD-1或PD-L1抑制劑治療期間或之後出現過放射學疾病進展或復發。所有患者都需要以前接受過含鉑化療方案。
如果患者之前有2級或更高的感覺或運動神經病變，或經歷過與先前治療相關的持續的臨床重大毒性反應，活動性中樞神經系統轉移，未控制的糖尿病，活動性角膜炎，或角膜潰瘍，他們將被排除。如果患者之前因局部晚期或轉移性疾病接受過1次以上的化療方案，他們也被排除在外。
參與者按1:1的比例隨機接受靜脈注射(IV)Padcev，劑量為28天治療周期的第1、8和15天(n = 301)或化療(n = 307)，體重為1.25mg/kg。國際醫療介紹，對照組的患者接受研究者選擇的化療，其中可能包括以下任何藥物。體表面積為75毫克/平方米的靜脈注射多西紫杉醇(n = 117)，175毫克/平方米的靜脈注射紫杉醇(n = 112)，或320毫克/平方米的靜脈注射乙烯利(n = 78)。化療藥物在每個21天周期的第1天給予。
患者根據ECOG表現狀態(0 vs 1)、地理區域(西歐、美國或世界其他地區)和基線肝轉移(存在與否)進行分層。兩組的基線特征非常均衡。參與者的中位年齡為68歲(範圍為30-88歲)，77.3%為男性。此外，調查組和對照組中分別有77.7%和81.7%的患者患有內臟疾病。在各組中，有肝轉移的患者數量相當。
試驗的主要終點是OS，主要的次要終點包括研究者評估的PFS和RECIST v1.1標準的臨床反應，以及安全性。以2020年7月15日為數據截止日，研究組的中位治療時間為5.0個月(範圍為0.5-19.4)，對照組為3.5個月(範圍為0.2-15.0)。
Padcev最新治療結果
該試驗表明，Padcev與研究者選擇的化療相比，分別提高了12.88個月(95%CI，10.58-15.21)和8.97個月(95%CI，8.05-10.74)的總生存期(HR，0.70;95%CI，0.56-0.89;P=0.001)，中位隨訪11.1月。與化療相比，ADC還延長了無進展生存期(PFS)，分別為5.55個月(95%CI，5.32-5.82)和3.71個月(95%CI，3.52-3.94)，這意味著疾病進展或死亡的風險降低了38%(HR，0.62;95%CI，0.51-0.75;P<0.001)。
其他數據顯示，研究組中估計1年內存活的患者比例為51.5%(95%CI，44.6%-58.0%)，對照組為39.2%(95%CI，32.6%-45.6%)。在EV-301評估的大多數患者亞組中，都注意到Padcev實現的OS和PFS獲益。
Padcev引起的確認客觀反應率(ORR)為40.6%(95%CI，34.9%-46.5%)，而化療為17.9%(95%CI，13.7%-22.8%)(P < .001)。亞組分析的結果與試驗的主要分析中觀察到的結果一致。在研究組和對照組中，完全反應(CR)率分別為4.9%和2.7%。在獲得CR或部分反應的患者中，調查組的中位反應時間為7.39個月，對照組為8.11個月。此外，ADC治療導致疾病控制率(DCR)為71.9%(95%CI，66.3%-77.0%)，而化療為53.4%(95%CI，47.5%-59.2%)(P < .001)。
接受Padcev的人中有93.9%報告了治療相關的毒性反應，而接受化療的人中有91.8%。這些反應分別在51.4%和49.8%的患者中達到3級或以上。使用Padcev最常見的治療相關不良反應(TRAEs)包括斑丘疹(7.4%)、疲勞(6.4%)和中性粒細胞計數減少(6.1%)。在化療期間，最常見的TRAE包括中性粒細胞計數(13.4%)、貧血(7.6%)、白細胞計數下降(6.9%)、中性粒細胞減少(6.2%)和發熱性中性粒細胞減少(5.5%)。
在研究組中，32.4%的患者因TRAEs導致劑量減少，51.0%的患者因TRAEs導致治療中斷，13.5%的患者導致治療中止。在化療組中，27.5%的患者出現了導致劑量減少的TRAEs，18.9%的患者出現了導致治療中斷的影響，11.3%的患者出現了導致撤訴的影響。
皮膚反應和周圍神經病變是Padcev最常見的TRAE。此外，研究組中43.9%的患者出現了治療相關的皮疹，而對照組中的患者隻有9.6%。在研究組和對照組中，分別有46.3%和30.6%的患者出現治療相關的周圍神經病變;分別有6.4%和0.3%的患者出現治療相關的高血糖癥。
溫馨提示：與標準化療相比，Padcev明顯延長了曾接受過鉑類治療和PD-1或PD-L1抑制劑的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的生存期。