KRAS肺癌變革性療法：靶向新藥Lumakras適合哪些患者
近日，歐洲藥品管理局(EMA)的人用藥品委員會(CHMP)已經通過了一項積極的意見，建議有條件地批準Lumakras(sotorasib)上市，用於治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的成人患者，這些患者的腫瘤帶有KRAS G12C突變，並且在先前至少一線系統治療後出現進展。該建議得到了2期CodeBreak 100試驗結果的支持。
Lumakras藥物介紹
商品名：Lumakras
藥品名：Sotorasib
其他藥名：AMG510
研發方：安進(Amgen)
Lumakras是一種有效的，口服生物可利用的，選擇性的 KRAS G12C 共價抑制劑，將 KRAS G12C鎖定在非活躍的GDP約束狀態，從而特異性地、不可逆地抑制KRAS。Lumakras選擇性靶向的 KRAS p.G12C 突變體，具有抗腫瘤活性。KRAS是一種GTP結合蛋白，它可將受體酪氨酸激酶激活與細胞內信號傳導相結合。此前，在2021年5月，Lumakras作為腫瘤攜帶KRAS G12C突變且之前至少接受過一次系統性治療的非小細胞肺癌成年患者的首個靶向治療方法獲得FDA批準。
Lumakras國際研究數據
CodeBreaK 100研究(NCT03600833)共招募了126名攜帶KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，通過對腫瘤活檢的集中檢測來評估。要符合參與資格，患者需要在之前的標準療法中取得進展。研究參與者接受口服Lumakras，每天一次，劑量為960毫克，直到疾病進展。他們在第48周之前每6周接受一次放射線掃描，此後每12周接受一次掃描。試驗的主要終點是RECIST v1.1標準和獨立中央審查的ORR，關鍵的次要終點包括DOR、DCR、TTR、PFS、OS和安全性。
參加試驗的患者的中位年齡為63.5歲(範圍為37-80歲)，30.2%的患者的ECOG表現為0。此外，42.9%的患者接受過一次治療，34.9%接受過兩次治療，22.2%接受過三次治療。先前的治療包括鉑類化療(89.7%)、PD-1/PD-L1抑制(91.3%)或兩者都有(81.0%)。
研究結果顯示，該藥物引起的客觀反應率(ORR)為37.1%(95% CI，28.6%-46.2%)，其中完全反應率為3.2%，部分反應率為33.9%。此外，在15.3個月的中位隨訪中，Lumakras帶來了12.5個月的中位總生存期(OS)(95%CI，10.0-不可評估[NE])和6.8個月的中位無進展生存期(PFS)(95%CI，5.1-8.2)。中位反應時間(TTR)為1.35個月，中位反應時間(DOR)為11.1個月(95%CI，6.9-NE)。Lumakras的疾病控制率(DCR)為80.6%(95%CI，72.6%-87.2%)。
Lumakras的療效在對分子定義的患者子集的探索性分析中得到了檢驗。腫瘤突變負荷(TMB)未被發現是對該藥物反應的預測因素。在那些被確定為TMB高的疾病(定義為≥10個突變/mb)中，Lumakras的ORR為40.0%;在那些TMB低的疾病(定義為<10個突變/mb)中，這一比率為42.0%。在TP53(野生型，40%;突變型，39%)、STK11(野生型，39%;突變型，40%)和KEAP1(野生型，44%;突變型，20%)同時發生突變的患者中觀察到了反應。
此外，在22名STK11突變、KEAP1野生型非小細胞肺癌患者中，Lumakras引起的ORR為50%，中位PFS為11.0個月，中位OS為15.3個月。對於那些STK11突變、KEAP1突變的疾病，ORR為23%。在STK11野生型、KEAP1突變型疾病患者中，ORR為14%，在STK11野生型、KEAP1野生型疾病患者中為42%。這些亞組的中位PFS分別為2.6個月、5.5個月和6.8個月。中位OS分別為4.8個月、7.5個月和NE。
Lumakras最常見的治療相關不良反應包括腹瀉(32%)、惡心(19%)、丙氨酸氨基轉移酶水平升高(ALT;15%)和天冬氨酸氨基轉移酶水平升高(AST;15%)。最常見的嚴重的、3級或以上的TRAE包括ALT升高(6%)、AST升高(6%)和腹瀉(4%)。7%的患者因TRAE而停止治療。
溫馨提示：近四十年來，KRAS突變癌癥曾被認為是不可治愈的，靶向新藥Lumakras是一種變革性療法，為KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者帶來新的治療標準。