子宮內膜癌用哪種免疫治療好？Jemperli治療反應率驚人
2021年ESMO大會期間公布的1期GARNET試驗的事後分析數據顯示，具有高腫瘤突變負荷(TMB-H)的子宮內膜癌患者對單藥PD-1免疫治療Jemperli(Dostarlimab)的反應率很高，且不考慮錯配修復(MMR)或微衛星穩定性(MSI)狀態。
Jemperli藥物介紹
商品名：Jemperli
藥品名：Dostarlimab
其他名字：TSR-042
研發方：葛蘭素史克(GSK)
Jemperli是一款人源化抗PD-1單克隆抗體，與PD-1受體結合，並阻斷其與配體PD-L1和PD-L2的相互作用。該藥通過靶向PD-1/PD-L1(存在於人體免疫細胞和一些癌細胞上的蛋白質)的細胞途徑發揮作用。該藥在美國和歐盟已被批準作為單藥用於使用含鉑方案或在使用含鉑方案後出現進展的dMMR復發或晚期子宮內膜癌患者。
Jemperli試驗治療數據
此次兩項監管決定都是基於單臂1期GARNET試驗的數據，該試驗評估了Jemperli單藥在多種腫瘤類型中的應用，包括2組子宮內膜癌患者。GARNET研究(NCT02715284)分多部分進行，第1部分作為劑量探索部分，第2A部分由固定劑量的安全試驗組成。研究的2B部分包括dMMR/MSI-H(隊列A1;n = 129)和MMRp/MSS子宮內膜癌(隊列A2;n = 161)患者的擴展隊列。研究的主要終點是根據RECIST v1.1標準和盲法獨立中央審查(BICR)的ORR和反應時間。
要符合A1和A2隊列的入選資格，患者必須在鉑類雙藥治療中或之後出現進展，之前接受過2種或更少的復發或晚期疾病治療，並且在基線時有可測量的疾病。患者還需要對抗PD-L1藥物不敏感。患者可以根據當地的MMR/MSI檢測結果進行篩選，通過使用免疫組化(IHC)、聚合酶鏈反應或在當地認證實驗室進行的下一代測序(NGS)。然而，患者隊列分配是基於MMR IHC結果。研究參與者每3周接受500毫克的靜脈注射(IV) Jemperli，持續4個周期，此後每6周接受1000毫克的靜脈注射，直到疾病進展。
在事後分析中，和TMB狀態是一個探索性的生物標志物，使用Foundation One測試確定。TMB-H狀態被定義為有10個或更多的突變/巨基，TMB-L狀態被定義為有少於10個突變/巨基。截至2020年3月1日的數據截止日，共有129名dMMR/MSI-H子宮內膜癌患者和161名MMRp/MSS疾病患者入組，並接受了Jemperli治療。這些人群分別構成了隊列A1和A2的安全人群。主要療效人群包括那些在研究中隨訪時間達到或超過24周，並且在基線時至少有一個可測量病變的人，根據BICR。總的來說，有105名dMMR/MSI-H疾病患者和156名MMRp/MSS疾病患者可用於分析評估。
患者的中位年齡為64歲(範圍為30-86)。大多數dMMR/MSI-H狀態的患者在初診時有FIGO I期或II期疾病(54.3%);MMRp/MSS隊列中的大多數患者有FIGO III期或IV期疾病(62.8%)。就組織學而言，A1隊列中的大多數患者表現為1/2級子宮內膜癌(67.6%)，而A2隊列中的大多數患者表現為漿液性疾病(37.8%)。在A1和A2隊列中，大多數患者以前至少接受過1次治療(分別為62.9%和46.2%)，並且以前接受過放射治療(分別為70.5%和60.9%)。
在那些患有dMMR/MSI-H的子宮內膜癌患者(n = 105)中，82.9%(n = 87)有TMB-H狀態，12.4%(n = 13)有TMB-L狀態，4.8%(n = 5)的TMB狀態無法確定。對於那些患有MMRp/MSS疾病的患者(n = 156)，90.4%(n = 141)有TMB-L狀態，7.0%(n = 11)有TMB-H狀態，2.6%(n = 4)的TMB狀態不能確定。dMMR/MSI-H型子宮內膜癌患者(n = 100)的突變/巨基數的中位數為20.17(範圍，2.52-428.69)，而MMRp/MSS型疾病患者(n = 152)的突變/巨基數為3.78(範圍，0-83.22)。
Jemperli在TMB-H狀態的患者(n = 44/98)與TMB-低(TMB-L)狀態的患者(n = 20/154)中引起的總反應率(ORR)為44.9%(95% CI，34.8%-55.3%)，13.0%(95% CI，8.1%-19.3%)。在那些TMB-H和錯配修復缺陷(dMMR)/微衛星不穩定性高(MSI-H)狀態的患者中(n = 39/87)，使用該藥的ORR為44.8%(95% CI，34.1%-55.9%)，而那些有dMMR/MSI-H和TMB-低狀態的患者為23.1%(95% CI，5.0%-53.8%)(n = 3/13)。在那些TMB-H狀態和錯配修復熟練(MMRp)/微衛星穩定(MSS)疾病的患者中，使用該藥的ORR為45.5%(95%CI，16.7%-76.6%)，而在TMB-L狀態和MMRp/MSS疾病的患者中僅為12.1%(95%CI，7.2%-18.6%)(n = 17/141)。
預先指定的中期分析的數據截止日期是2020年3月1日，額外的數據顯示，TMB-高狀態和dMMR/MSI-H狀態的患者群體有很大的重疊，TMB-H子宮內膜癌和dMMR/MSI-H子宮內膜癌對Jemperli的反應率相似，分別為44.9%和44.8%(n = 47/105;95% CI，35.0%-54.8%)。 此外，患有MMRp疾病和TMB-H狀態的患者使用該藥物所取得的ORR與患有dMMR/MSI-H和TMB-H狀態的患者所經歷的ORR明顯相當，分別為45.5%和44.8%。在11名MMRp/TMB-H子宮內膜癌患者中，所有患者都有MSI和POLe測試結果，根據Foundation Medicine的NGS測試，一名患者是MSI-H，一名患者的MSI得分居中;9名患者是MSS。11名患者中沒有人發現POLe外切酶域的突變。
溫馨提示：PD-1免疫治療Jemperli在TMB-H子宮內膜癌患者中能產生較高的反應，有望成為這些患者的新型治療選擇。