黑色素瘤免疫治耐藥怎麽辦？新藥BO-112展現初步臨床益處
免疫治療是近年來黑色素瘤治療的新方向，但當腫瘤對這種療法耐藥後，後續治療選擇十分有限。2021年SITC年會期間公布的2期SPOTLIGHT-203試驗的初步分析數據顯示，BO-112加入Keytruda(pembrolizumab)後，對接受PD-1免疫治療後出現疾病進展的不可切除的惡性黑色素瘤患者產生了臨床益處。
BO-112是一種用聚乙烯亞胺配制的雙鏈合成RNA，可以模仿雙鏈RNA分子的結構進入腫瘤細胞，而這雙鏈RNA分子被發現是某些病毒的遺傳物質。當直接注入腫瘤時，它能激活樹突狀細胞，浸潤CD8 T細胞，誘導幹擾素和細胞凋亡，並導致免疫原性細胞凋亡，增加免疫檢查點的抑制作用。
BO-112可通過TLR3、RIG-1、MDA-5和PKR激活先天免疫系統，這導致I型和II型IFN的表達增加，而這與MHC-1的表達無關。當先天性免疫系統和適應性免疫系統連接起來時，會導致有效的抗原呈遞和CD8陽性淋巴細胞增加，從而導致癌細胞凋亡。
BO-112國際試驗數據
SPOTLIGHT-203試驗(NCT04570332)招募了不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者，他們在接受以抗PD-1為基礎的治療期間，在連續兩次影像學評估中證實病情進展。為了符合入選資格，患者還需要有ECOG表現狀態為0或1。研究參與者每周接受BO112治療，持續7周，此後每3周接受一次BO112治療，並與每3周200毫克的Keytruda聯合治療。
試驗的主要終點是根據RECIST v1.1標準的ORR;如果少於8名患者對治療有反應，該研究將不符合統計標準。重要的次要終點包括安全性、DCR、反應持續時間、ORR、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)和藥代動力學。
到2021年8月24日，該試驗的招募工作已經完成，有42名患者被錄取。所有患者在入組前均已確認疾病進展，除1人外，其餘均為AJCC8期疾病。中位年齡為68.0歲(範圍為27.0-88.0)，59%為男性。74%的患者(n = 31)患有皮膚黑色素瘤，19%(n = 8)患有尖頭黑色素瘤，7%(n = 3)患有粘膜黑色素瘤。
86%的患者(n = 36)有BRAF野生型疾病，14%(n = 6)有BRAF突變型疾病。43%的患者(n = 18)之前接受過Keytruda單藥治療，36%(n = 15)之前接受過Opdivo(nivolumab)單藥治療，14%(n = 6)接受過Yervoy(ipilimumab)加Opdivo，7%(n = 3)之前接受過其他抗PD-1組合。79%的患者(n = 33)之前接受過晚期疾病的治療，21%(n = 9)之前接受過輔助治療。
此外，59%(n = 25)的患者乳酸脫氫酶水平(LDH)正常，41%(n = 17)的LDH較高。四名患者的LDH在基線時是3倍於正常上限(ULN)，所有患者都在不晚於第8周的情況下發展為進展性疾病。截至2021年10月14日，接受治療的中位數為12周，30名患者仍在接受治療。
在37名可評估反應的患者中，該組合引起了27%的客觀反應率(ORR);2名患者在第8周時獲得了病理完全反應(CRs)。此外，37.8%的患者(n = 14)在第8周時病情穩定，這意味著疾病控制率(DCR)為64.9%。所有應答者都經歷了較高的腫瘤尺寸縮小。其他數據顯示，3名粘膜黑色素瘤患者使用該組合後，ORR為75%，DCR為100%。在演講時，PFS和OS數據仍不成熟。
關於安全性，88.1%的患者至少經歷了1次不良反應(AE)，其中19%的患者經歷了3至5級AE。此外，31名患者至少經歷了1次與BO-112有關的AE;這包括1次4級輸液反應。最常見的BO-112相關AE包括氣喘(50%)、發熱38%)、腹瀉(33%)、嘔吐(24%)、寒顫(21%)、惡心(21%)、食欲下降(14%)、頭痛(14%)、注射部位疼痛/不適/血腫/過敏(14%)。關節痛(12%)，瘙癢(12%)，流感樣疾病(10%)，背痛(10%)，疲勞(7%)，高血壓(7%)，周圍水腫(7%)，溫度調節障礙(5%)，肌肉骨骼疼痛(2%)，中性粒細胞減少(2%)和腫瘤出血(2%)。沒有患者因為AEs而中斷治療。評估這種療法的後續試驗正在進行中。
溫馨提示：針對PD-1免疫治療耐藥的黑色素瘤患者，新藥BO-112具有明顯的臨床獲益趨勢。期待該療法能夠獲得更好的試驗結果，盡快獲得批準並應用於臨床，造福更多腫瘤患者。