黑色素瘤免疫治療失敗怎麽辦？Alrizomadlin獲FDA孤兒藥稱號
黑色素瘤是一種潛在的致命性皮膚惡性腫瘤。目前，免疫治療被推薦用於大多數轉移性患者的一線治療，但仍有40%-65%的患者在一開始就顯示出極少或沒有治療反應，43%的反應者在接受治療後的三年內出現獲得性耐藥。因此，對免疫治療失敗或產生獲得性耐藥的患者迫切需要新的治療方案。前段時間，FDA已經授予Alrizomadlin孤兒藥稱號，作為IIB-IV期黑色素瘤患者的潛在後線治療選擇。
Alrizomadlin藥物介紹
藥品名：Alrizomadlin
其他藥名：APG-115
生產方：Ascentage Pharma
臨床前數據表明，在野生型p53和突變型p53合成小鼠腫瘤模型中，當與PD-1阻斷聯合使用時，該方案增加了CD8+T細胞，促進了腫瘤微環境中M2巨噬細胞向M1巨噬細胞的轉變。此外，該組合還被發現可以調節宿主免疫反應和腫瘤免疫逃逸機制。Alrizomadlin是一種口服的選擇性小分子MDM2-p53抑制劑。該藥旨在阻斷MDM2-53蛋白之間的相互作用，並在具有野生型TP53或MDM2擴增的腫瘤細胞中恢復p53介導的凋亡。
Alrizomadlin最新治療數據
在一項1/2期試驗(NCT03611868)中，Alrizomadlin正與Keytruda聯合對轉移性黑色素瘤或晚期實體瘤患者進行探索。該試驗由2個階段組成：劑量遞增階段和劑量擴大階段。
第一階段檢查Alrizomadlin，每天一次，劑量從50毫克到100毫克到150毫克到200毫克不等，連續2周，在21天的治療周期內休息1周。該制劑與Keytruda配對，在21天治療周期的第1天以200毫克的劑量進行靜脈注射，時間為30分鐘。在這部分研究中，研究人員著手確定該方案的劑量限制性毒性和推薦的2期劑量(RP2D)。
Alrizomadlin的RP2D被確定為150毫克，每天一次，加上Keytruda，在21天周期的第1天服用200毫克。研究的第二部分在6個隊列中評估了該方案。隊列A將包括34名免疫療法耐藥的黑色素瘤患者;隊列B將招募15名免疫療法耐藥的非小細胞肺癌(NSCLC)患者和10名STK-11突變的肺腺癌患者;20名攜帶ATM突變和野生型P53的實體瘤患者將構成隊列C。此外，15名脂肪肉瘤和MDM2擴增及野生型p53的患者將組成隊列D;15名免疫療法耐藥的尿毒癥患者將被納入隊列E;10名惡性周圍神經鞘膜瘤(MPNST)患者將組成隊列E。
要符合入組條件，患者需要至少18歲，有組織學確認的不可切除或轉移性實體瘤，對標準護理方法難治，ECOG表現為0至2，並且根據RECIST v1.1標準有可測量的疾病。對於黑色素瘤、NSCLC或尿毒癥患者，他們需要在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療後有復發/難治性疾病。
第二部分研究的主要終點是評估該組合的安全性和有效性，特別是根據RECIST v1.1或iRECIST標準的客觀反應率(ORRs)。
在參加試驗的102名患者中，中位年齡為64歲(範圍為23-89歲)，61.8%為男性，50.0%的患者ECOG表現為1，36.3%的患者之前接受過3種或更多的治療，接受治療周期的中位數為2(範圍為1-22)。此外，31.4%的患者患有黑色素瘤，18.6%患有NSCLC，16.7%患有脂肪肉瘤，11.8%患有尿道癌，10.8%患有ATM突變的實體瘤，5.9%患有MPNST，以及4.9%患有STK11突變的肺腺癌。
結果表明，在黑色素瘤(n = 32)、NSCLC(n = 19)、STK-11(n = 5)、ATM(n = 11)、脂肪肉瘤(n = 17)、尿道癌(n = 12)和MPNST(n = 6)隊列中，使用雙聯療法取得的ORRs分別為24.1%、6.7%、0%、0%、6.2%、12.5%和16.7%。這些隊列的疾病控制率(DCRs)分別為55.2%、46.7%、25.0%、44.4%、81.2%、12.5%和66.7%。
當仔細觀察免疫療法耐藥黑色素瘤患者的ORRs時，發現在葡萄膜(n = 8)、粘膜(n = 5)、皮膚(n = 16)或未知原發疾病(n = 3)的患者中，使用雙聯療法取得的ORRs分別為14.3%、40%、26.7%和0%。這些隊列中的DCRs分別為71.4%、40%、46.7%和100%。
關於安全性，該組合被確定為具有良好的耐受性，沒有與2種藥物重疊的不良反應報告。
溫馨提示：目前，黑色素瘤治療方面仍存在大量未滿足的需求，Alrizomadlin被指定為孤兒藥具有巨大的意義。期待該療法能夠獲得更好的試驗結果，盡快獲得批準並應用於臨床，造福更多腫瘤患者。