晚期腎細胞癌三線治療新療法_Dovitinib提交新藥上市申請
經過一二線治療的晚期腎細胞癌(RCC)患者後續治療選擇十分有限，他們急需更精準的個性化抗癌方案。近日，一項新藥申請(NDA)已經提交給FDA，尋求批準Dovitinib作為腎細胞癌(RCC)患者三線治療的一個潛在選擇上市。
Dovitinib藥物介紹
藥品名：Dovitinib
研發方：Allarity Therapeutics
Dovitinib是一種小分子泛酪氨酸激酶抑制劑，被開發用於靶向FGFR、VEGFR和其他受體酪氨酸激酶(RTKs)，它與III-V型RTKs結合並抑制其磷酸化，這些RTKs在某些癌細胞中鼓勵腫瘤細胞增殖和生存。此外，該藥還能抑制RTK超家族的其他成員，如FGFR1、FGFR3、FMS類酪氨酸激酶3、c-KIT和集落刺激因子受體。通過這種方式，Dovitinib可以潛在地減少細胞增殖和血管生成，並誘導腫瘤細胞凋亡。Dovitinib在胃腸道間質瘤、子宮內膜癌、乳腺癌和肝細胞癌中也表現出活性。
Dovitinib最新治療數據
此前，在開放標簽的3期GOLD試驗(NCT01223027)中，研究人員著手比較Dovitinib與索拉非尼(Nexavar)對轉移性RCC患者的安全性和有效性。該試驗招募了那些透明細胞或透明細胞組織學的組成部分，並且以前接受過1次血管內皮生長因子靶向治療，如舒尼替尼(Sutent)或貝伐單抗(Avastin)，再加上1次mTOR抑制劑，如依維莫司(Afinitor)或替西羅莫司(Torisel)的任一順序。要符合條件，患者需要至少18歲，在接受最後一次治療時或在接受最後一次治療後的6個月內出現疾病進展。
其他納入標準包括根據RECIST v1.1標準的可測量疾病，Karnofsky表現狀態為70或更高，以及可接受的血液學、腎臟和肝臟功能。允許患者之前接受過抗癌藥物，包括細胞因子和抗癌疫苗。如果患者之前接受過索拉非尼或Dovitinib，有腦轉移，有臨床上顯著的心臟疾病，或未控制的高血壓，他們就被排除。
共有570名參與者被隨機分配接受口服Dovitinib，劑量為500毫克，5天一換，2天一停(n = 284)或口服索拉非尼，每天兩次，劑量為400毫克(n = 286)。治療一直持續到疾病進展、無法忍受的毒性、死亡或撤回同意。不允許交叉治療。在隨機人群中，舒尼替尼是之前使用最多的血管內皮生長因子抑制劑;依維莫司是最常使用的mTOR抑制劑。92%的患者接受了血管內皮生長因子抑制劑，然後是mTOR抑制劑(n = 259，Dovitinib組;n = 265，索拉非尼組)。
試驗的主要終點是無進展生存期(PFS)，主要次要終點是總生存期(OS)。其他次要終點包括總反應、調查員評估的PFS、卡諾夫斯基表現狀態明確惡化的時間、患者報告的結果(PROs)和安全性。生物標志物分析作為研究的一個探索性終點。
數據顯示，根據中央放射科醫生的審查，Dovitinib的中位PFS為3.7個月(95%CI，3.5-3.9)，而索拉非尼為3.6個月(95%CI，3.5-3.7)(HR，0.86;95%CI，0.72-1.04;單邊P=0.063)。研究者評估的調查組(95%CI，3.7-5.1)和對照組(95%CI，3.7-5.0)的中位PFS為3.9個月(HR，1.00;95%CI，0.82-1.21)。
此外，在中央審查中，最好的總體反應是部分反應;這發生在4%接受Dovitinib的患者和4%接受索拉非尼的患者中。在研究組和對照組中，52%的患者實現了疾病穩定;分別有29%和31%的患者出現了疾病進展。每次中央審查和通過瀑布圖的直徑之和與基線的最佳百分比變化顯示，接受Dovitinib的人中有51%的腫瘤減少，接受索拉非尼的人中有46%的腫瘤減少。
使用Dovitinib的中位OS為11.1個月(95%CI，9.5-13.4)，而使用索拉非尼的OS為11.0個月(95%CI，8.6-13.5)(HR，0.96;95%CI，0.75-1.22)。研究組和對照組的卡諾夫斯基表現狀況最終惡化的中位時間分別為5.1個月(95%CI，3.8-6.5)和5.7個月(95%CI，4.6-7.4)(HR，1.12;95%CI， 0.87-1.45)。調查組和對照組的EORTC QLQ-C30生活質量評分明確惡化10%的中位時間分別為4.1個月(95%CI，3.2-5.3)和4.7個月(95%CI，3.8-5.6)(HR，1.08;95%CI，0.86-1.36)。
安全性分析包括所有接受了至少1個劑量的Dovitinib(n = 280)或索拉非尼(n = 284)的參與者。在數據截止時，即2013年1月25日，中位隨訪時間為11.3個月(範圍為7.9-14.6)，報告了440例PFS事件和265例死亡。嚴重程度為3級或4級的治療性毒性包括高甘油三酯血癥(14%)、疲勞(10%)、高血壓(8%)、腹瀉(7%)、呼吸困難(6%)、貧血(5%)，以及Dovitinib的γ-谷氨酰轉肽酶水平升高(5%)。85名接受Dovitinib的患者報告了治療中出現的痤瘡樣皮疹，而接受索拉非尼的患者有66人。
溫馨提示：對等待新治療方案的晚期腎細胞癌患者來說，Dovitinib的出現為他們帶來全新的治療選擇。期待該療法能夠獲得更好的試驗結果，盡快獲得批準並應用於臨床，造福更多腫瘤患者。