套細胞淋巴瘤復發最新方案：Aliqopa聯合療法反應率近90%
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)途徑在多個細胞過程中無處不在，並與淋巴瘤的發生有著復雜的聯系。PI3K抑制劑的開發拓寬了復發和/或難治性套細胞淋巴瘤(MCL)的治療選擇。根據發表在《Blood Advances》上的一項小型1期試驗的結果，在伊布替尼Imbruvica的基礎上加入新型PI3K抑制劑Aliqopa治療復發/難治性MCL患者的總反應率(ORR)很高。
Aliqopa新藥介紹
商品名：Aliqopa
藥品名：Copanlisib
其他用名：BAY 80-6946
生產方：拜耳Bayer
Aliqopa最新治療數據
套細胞淋巴瘤在分子上依賴於BCR信號傳導，而伊布替尼已被證明能夠抑制BCR途徑的一個重要媒介。具體而言，BTK抑制劑已被發現在復發/難治性疾病患者中產生67%至77%的ORRs，但這些反應的深度有限。使用這種藥物的完全緩解率從21%到38%不等，中位PFS通常低於18個月，而且經常發生BTK耐藥。 研究人員假設，抑制PI3K等途徑可能有助於防止這種抗性。事實上，評估BTK和PI3K抑制劑聯合使用的體外研究已經證明了協同的細胞毒性。盡管諸如umbralisib(Ukoniq)加依魯替尼和idelalisib(Zydelig)加tirabrutinib(Velexbru)的新型組合未能顯示出比依魯替尼單藥治療的療效優勢，但它們確實顯示了可容忍的安全性。相反，布帕裏西布(BKM120)和伊布替尼的組合產生了令人鼓舞的CR率，但導致了附加的毒性，禁止進一步評估。 研究人員假設，在伊布替尼中加入對α和δ異構體具有特異性的泛PI3K抑制劑Aliqopa，會使反應率提高，並在MCL患者中產生更持久的反應。為了進一步評估這一點，1期試驗(NCT03877055)已經啟動，共招募了8名復發/難治MCL患者，他們之前至少接受過1種治療。為了符合入選資格，患者需要有良好的表現狀態和可接受的骨髓和器官功能。值得注意的是，隻要參與者對治療的最佳反應是疾病穩定或更好，就可以接受BTK或PI3K抑制劑。
研究參與者在28天治療周期的第1、8和15天接受靜脈注射Aliqopa，並在28天周期內每天口服伊布替尼。試驗采用了3+3方案，在劑量水平1，患者接受45毫克的Aliqopa和560毫克的伊布替尼(n = 6);在劑量水平2，患者接受60毫克的Aliqopa和560毫克的伊布替尼(n = 2)。治療的最長時間為36個周期，不能超過36個月。 在那些根據RECIL標準達到治療效果的患者中，泛PI3K抑制劑在另外兩個周期後被保留，單藥伊布替尼繼續治療。該試驗的主要目標是確定最大耐受劑量(MTD)和推薦的2期劑量。主要次要目標包括6個月內的CR率、ORR、PFS和無事件生存率。 所有8名患者之前都接受過至少一線治療，其中1名患者之前接受過依魯替尼。這名患者在一線治療中接受了苯達莫司汀、利妥昔單抗(Rituxan)和伊布替尼的聯合治療，獲得了康復，然後復發了，因為他們在加入試驗前正在接受伊布替尼的維持治療。
大多數患者被注意到具有高風險的病理特征，如大皰性或多形性組織學(62.5%)、Ki-67增殖指數升高(75.0%)和TP53突變(87.5%)。7名患者中有5名在最初診斷時觀察到突變;2名患者在試驗入組前重復活檢時發現了這些突變。
在20個月的中位隨訪中(範圍為8-20)，試驗中包括的所有8名患者都被確定為可評估療效。結果顯示，雙聯療法的ORR為87.5%，其中包括50%的完全反應(CR)率和37.5%的部分反應率。之前接受伊布替尼治療的一名患者出現了疾病進展，這是他們的最佳反應。此外，Aliqopa加伊布替尼的中位無進展生存期(PFS)為7.7個月(95%CI，2.7-未達)。 其他數據顯示，在聯合治療的疾病進展後，2名患者繼續接受了CAR T細胞治療，1名患者繼續接受了異體移植。在8名患者中，有7名患者通過下一代測序檢測到了極小的殘餘疾病;這包括所有4名根據RECIL標準使用該組合獲得放射學上的CR的患者。
研究人員確定1級劑量為該組合的中度劑量。2名接受2級劑量的患者出現了劑量限制性毒性，其中包括3級急性腎損傷，需要暫時中斷伊布替尼，以及3級皮疹，需要使用類固醇和Aliqopa/伊布替尼中斷。在後一種情況下，兩種藥物都以降低的劑量恢復。一名接受1級劑量聯合治療的患者出現了3級粘膜炎，需要中斷治療;這名患者以較低的劑量恢復治療，其癥狀有所改善。
3名患者出現3級皮疹，2名患者出現短暫的3級腹瀉。一名患者出現肝毒性，在治療50天後需要中斷治療;這名患者恢復了單藥伊布替尼，沒有繼續出現這種影響。共有3名患者經歷了無癥狀巨細胞病毒(CMV)再激活，不需要治療;他們也經歷了自發恢復到CMV陰性。 值得注意的是，沒有治療相關的死亡報告。然而，8名患者中的5名在試驗中出現了疾病進展，隨後由於這種進展導致的並發癥而死亡。其餘3名患者在數據發表時仍存活，其中2名仍在按照試驗方案進行治療。
溫馨提示：研究結果說明了PI3K alpha/delta抑制劑Aliqopa和BTK抑制劑伊布替尼在復發/難治性MCL中比單獨使用伊布替尼更徹底地抑制B細胞受體[BCR]信號傳導，有望取得更好的治療效果。需要注意的是，雖然在這個小隊列中觀察到了較高的ORR和CR，但反應的持續時間有限，而且該方案還受到了附加毒性的限制。期待這款聯合療法能夠獲得更好的試驗結果，盡快獲得批準並應用於臨床，造福更多患者。