乳腺癌CDK4/6治療耐藥新療法_Gedatolisib獲FDA快速通道稱號
對那些在使用CDK4/6抑制劑和內分泌治療後病情進展的激素受體陽性、HER2陰性的轉移性乳腺癌患者來說，她們迫切需要更好的治療方案。近日，FDA已授予Gedatolisib快速通道稱號，作為一種潛在的治療選擇，用於激素受體陽性、HER2陰性的轉移性乳腺癌患者，這些患者在接受CDK4/6治療後出現疾病進展。
Gedatolisib新藥介紹
Gedatolisib是一種強效、可逆的雙重抑制劑可選擇性地針對PI3K和mTOR的所有I類異構體。值得注意的是，該藥的設計具有與其他針對PI3K、mTOR或兩者的現有和在研藥物高度不同的作用機制和藥代動力學特性。由於Gedatolisib可以抑制所有I類PI3K異構體，它可以比其他異構體特異性PI3K抑制劑更好地限制潛在的耐藥性發展。此外，該藥物可以解決當PI3K異構體被靶向而沒有mTOR抑制時可能產生的耐藥機制。
臨床前數據表明，當Gedatolisib與palbociclib(Ibrance)和氟維司群(Faslodex)聯合使用時，在雌激素受體陽性、HER2陰性、PIK3CA突變的乳腺癌小鼠異種移植模型中，其活性優於任何單一藥物或雙重組合。
藥品名：Gedatolisib
其他藥名：PKI-587
生產方：Celcuity
Gedatolisib最新治療數據
在一項多中心、開放標簽的1b期試驗(NCT02684032)中，研究人員開始進一步探索這個問題。3在研究的劑量遞增部分，他們試圖確定Gedatolisib加palbociclib和來曲唑(L組)以及Gedatolisib加palbociclib和氟維司群(F組)組合的最大耐受劑量。在擴展部分，他們希望以客觀反應率(ORR)的形式進一步了解不同組合方案的臨床活性。
該試驗招募了經組織學或細胞學診斷為乳腺癌並有轉移證據、雌激素受體陽性和HER2陰性的婦女，她們至少年滿18歲。要加入該試驗的劑量遞增部分，患者需要有轉移性疾病並有進展。患者還需要根據RECIST v1.1標準有可測量的疾病，ECOG表現狀態為0或1，並且骨髓、腎臟、肝臟和心臟功能可以接受。
對於研究的劑量擴展部分，患者必須事先沒有接受過基於內分泌的轉移性系統治療，在以前的1次基於內分泌的轉移性治療期間或之後有轉移性疾病，而沒有事先進行CDK抑制，或者他們需要在以前的1次或2次基於內分泌的轉移性治療期間或之後有轉移性疾病，而事先進行CDK抑制。
如果患者以前接受過mTOR抑制劑或PI3K抑制劑，以前接受過1種以上的轉移性疾病的化療，在研究的擴展部分隻有骨質疾病，有癥狀的內臟擴散或需要立即治療的並發癥，有間質性肺炎病史，胃腸道功能受損，或已知活動的、未受控制的或有癥狀的中樞神經系統轉移，他們將被排除。
靜脈注射Gedatolisib，每個周期的第1、8、15和22天，作為28天周期的一部分，聯合palbociclib，每日劑量為125毫克，口服來曲唑，每日劑量為2.5毫克，3周一次，28天周期，或通過肌肉注射氟維司群，劑量為500毫克，在周期1的第1天和第15天，以及隨後28天周期的第1天。在L組中，接受吉Gedatolisib劑量-1的患者每周接受150毫克，劑量1的患者每周起始劑量為180毫克，而接受劑量2的患者每周接受215毫克。Gedatolisib的劑量升級對F組來說是一樣的。
研究的劑量升級部分的主要終點是第一周期的劑量限制性毒性(DLTs)，研究的擴展部分的主要終點是研究者評估的ORR。主要次要終點包括安全性、劑量遞增部分的腫瘤反應、擴展部分的反應持續時間和無進展生存期(PFS)、校正的QTc間期和藥代動力學。調查人員還評估了血液中腫瘤組織的生物標志物，作為研究的探索性終點。
在2021年聖安東尼奧乳腺癌研討會上，研究人員報告了來自研究的劑量擴展部分的數據，其中患者接受了Gedatolisib的2期推薦劑量180毫克。共有103名患者被納入試驗的擴展部分，該部分由4個治療組組成。進入A組的患者接受了Gedatolisib+palbociclib和來曲唑作為一線治療(n = 31)，進入B組的患者是CDK抑制劑的初學者，接受Gedatolisib+palbociclib/fulvestrant作為二線治療(n = 13)。C組的患者以前接受過CDK抑制劑，並在二線或三線治療中每周接受Gedatolisib/氟維司群(n = 32)，D組的患者以前接受過CDK抑制劑，並接受Gedatolisib/氟維司群作為二線或三線治療，在3周和1周的基礎上進行治療(n = 27)。
結果顯示，A、B、C和D組的ORRs分別為85%(95%CI，66%-96%)、77%(95%CI，46%-95%)、32%(95%CI，16%-52%)和63%(95%CI，42%-81%)。這些藥物的臨床獲益率分別為96%(95%CI，81%-100%)、100%(95%CI，75%-100%)、79%(95%CI，59%-92%)和96%(95%CI，81%-約100%)。
此外，A組的中位PFS最長，為31.1個月(95%CI，16.9-未達到[NR])，其次是D組的12.9個月(95%CI，7.4-16.7)，B組的11.9個月(95%CI，3.7-NR)，以及C組的5.1個月(95%CI，3.4-7.5)。對ORR和治療時間的探索性分析顯示，在6個月和12個月內出現進展的患者中，D組的ORR明顯高於C組，治療時間也更長。此外，無論之前接受何種治療，D組的ORR都優於C組。
擴增組中最常見的3級和4級不良反應包括口腔炎(3級，27%)、中性粒細胞計數減少(3級，53%;4級，14%)、疲勞(3級，11%)、嘔吐(3級，1%)、貧血(3級，12%)、腹瀉(3級，4%)、白細胞減少癥(3級，13%。4級，3%)，便秘(3級，1%)，瘙癢(3級，5%)，皮疹(3級，7%)，斑丘疹(3級，14%)，高血糖(3級，5%;4級，2%)，和淋巴細胞計數減少(3級，12%;4級，1%)。此外，在A、B、C和D組中，分別有64.5%、76.9%、100.0%和88.9%的患者停止了治療;相反，分別有32.3%、23.1%、0%和11.1%的患者在數據截止時(即2021年5月10日)仍在治療。
溫馨提示：最新試驗數據顯示，對於使用CDK4/6抑制劑和內分泌治療後病情進展的激素受體陽性、HER2陰性的轉移性乳腺癌患者，新藥Gedatolisib具有可控的毒性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。期待這款療法能夠獲得更好的試驗結果，盡快獲得批準並應用於臨床，造福更多患者。