黑色素瘤生存率大幅提高！雙免疫療法聯合靶向藥物最新動態
根據ASCO虛擬會議期間公布的3期DREAMseq試驗的數據，雙免疫療法nivolumab+ipilimumab(Opdivo+Yervoy)的前線給藥，然後是靶向藥物dabrafenib+trametinib，與相反順序的組合相比，提高了BRAF V600突變黑色素瘤患者的總生存率(OS)。
Opdivo和Yervoy均為免疫療法，通過靶向免疫系統中不同的調控元件，利用人體自身的免疫系統對抗腫瘤，其中Opdivo靶向阻斷PD-1/PD-L1通路，Yervoy則靶向阻斷CTLA-4.Opdivo+Yervoy是美國FDA批準的唯一一種雙免疫療法，該療法具有潛在的協同作用機制，針對2個不同的免疫檢查點(PD-1和CTLA-4)，並以互補的方式發揮作用。
黑色素瘤最新治療動態
DREAMseq試驗(NCT02224781)招募了治療無效的BRAF V600突變晚期黑色素瘤患者，他們根據ECOG表現狀態(0或1)和乳酸脫氫酶(LDH)水平進行分層。截至2021年7月16日的數據截止日，共有265名患者隨後被1:1隨機分為A組(n = 133)或B組(n = 132)。
A組的患者接受誘導治療，用3毫克/千克的ipilimumab加上1毫克/千克的nivolumab，共4個劑量，然後每2周用240毫克/千克的nivolumab維持治療，最長72周。在疾病進展時，患者進入C組，接受達拉非尼150毫克，每天兩次和曲美替尼2毫克的持續治療。
B組的人首先接受dabrafenib+trametinib治療的連續治療，並在疾病進展時轉到D組，在那裏他們接受雙免疫療法nivolumab+ipilimumab，然後是nivolumab維持治療。值得注意的是，在2019年，研究者可以選擇使用交替的誘導劑量，在A組和D組中，以3毫克/千克的劑量給予nivolumab，以1毫克/千克的劑量給予ipilimumab，共4次。
試驗的主要目標是2年的標志性OS，關鍵的次要終點包括總反應率(ORR)、無進展生存期(PFS)和nivolumab/ipilimumab組合的安全性，交叉的可行性，以及nivolumab/ipilimumab之後dabrafenib/trametinib與反向序列的活性。
在總的患者群體中，中位年齡為61歲(範圍為25-85歲)。此外，在nivolumab+ipilimumab組中，61%的人是男性，而在達拉菲尼/曲美替尼組中，65%的人是男性;分別有68%和67%的患者的ECOG表現為0，分別有7%和13%的患者為III期不可切除的疾病。
在27.7個月的中位隨訪中，先接受nivolumab+ipilimumab組合的患者的2年OS率為72%(95%CI，62%-79%)，而先接受dabrafenib/trametinib的患者為52%(95%CI，42%-60%);這轉化為20%的差異(P = .0095)。其中，27名患者(20.3%)從A組轉到C組，而46名患者(34.8%)從B組轉到D組。利用nivolumab+ipilimumab(A組)的ORR為46%，dabrafenib/trametinib(B組)的ORR為43%。對於交叉使用dabrafenib/trametinib的患者，ORR為48%;對於nivolumab+ipilimumab的患者，ORR為30%(P < .001)。
此外，使用nivolumab/ipilimumab的中位PFS為11.8個月(95%CI，5.9-33.5)，而使用dabrafenib/trametinib為8.5個月(95%CI，6.5-11.3)。在2年的時間點上，免疫治療組與靶向治療組相比表現出明顯的益處(P = .054)。在nivolumab/ipilimumab組，1年PFS率為49%;在dabrafenib/trametinib組，這一比率為36%。此外，2年的PFS率分別為42%和19%。A組有60%的患者出現3級或更高的效果，B組有52%的患者出現5級治療相關的毒性，A組有2名患者，C組有1名患者。
盡管ipilimumab和nivolumab作為一線治療，與達拉菲尼和曲美替尼相比，在2年OS方面的療效已被證實，但早期死亡，定義為不到10個月，在A組比B組發生率高。在先接受nivolumab+ipilimumab的患者中，有24名患者在前10個月死亡：該亞組的中位OS為3個月(範圍，0.9-8.4)。在這24名服用ipilimumab/nivolumab不到10個月就死亡的患者中，42%的患者ECOG表現為1，LDH較高。此外，71%的患者患有M1c期疾病。這些患者中沒有人跨入C組，在試驗的第二步中接受dabrafenib/trametinib。
溫馨提示：雙免疫療法和靶向治療的綜合方案有望幫助更多BRAF V600突變黑色素瘤患者獲得長期生存。目前這兩種治療已經在我國香港地區成熟應用，內地患者如需用藥與治療，可直接聯系香港聯合腫瘤中心。