抗癌新藥AMG510（Sotorasib）打破了KRAS突變就無藥可醫的魔咒
據全球癌癥統計數據，2020年癌癥新發1929萬例，死亡996萬例。其中乳腺癌發病率居首位，成為第一大癌；肺癌死亡率最高，病死例數高達180萬例；結直腸癌病死例數90萬例。
肺癌和結直腸癌死亡率居高不下的原因和這兩個癌腫常見的基因突變KRAS有關，既往研究表明存在此突變的癌癥患者，預後較差。
在過去的10至15年中，癌癥基因組測序的發展已鑒定出許多致癌基因，比如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….這些發現使癌癥學家們不斷努力研發出一代又一代針對這些基因突變的靶向藥物，使得癌癥患者的治療選擇更多，生存期更長，生活質量更高。
然而，作為人類癌癥中最常出現突變的致癌基因-KRAS基因，從最初發現至今已長達30年，被認為是一種“不可摧毀的”蛋白質，這種蛋白質缺乏明顯的靶點可以讓小分子藥物可以結合並損害其功能。既往，KRAS 突變患者一旦化學療法或免疫療法失敗，完全沒有可用的靶向治療方案，預後極差！
直到2021年5月29日，針對KRAS突變有效，讓我們期待了兩年的“革命性抗癌藥Sotorasib（AMG-510）終於獲得FDA批準，用於治療患有KRAS G12c突變的非小細胞肺癌患者，成為全球首款針對KRAS的靶向藥,具有裏程碑式的意義！
KRAS突變與結直腸癌
RAS基因家族（NRAS，HRAS和KRAS）突變引起的癌癥占所有人類癌癥的近四分之一，每年在全球造成100萬人死亡。其中KRAS是最常見的致癌基因（所有RAS突變的85％），存在於90%的胰腺癌中，30-40%的結腸癌中，15-20%的肺癌中（大多為非小細胞肺癌）。
根據刊登於《新英格蘭醫學雜志》上的Ⅰ期CodeBreaK100試驗結果，在59例KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者當中，AMG510治療的臨床緩解率為32.2%，疾病控制率為88.1%；中位無進展生存期為6.3個月；71.2%的患者觀察到了腫瘤病竈縮小。
在960 mg劑量組（19例患者）中，AMG510治療的患者整體緩解率為35.3%，中位緩解持續10.9個月，疾病控制率更是達到了91.2%。
臨床數據
該研究是Sotorasib治療KRAS p.G12C突變的晚期實體瘤的I期臨床試驗。患者每日口服一次sotorasib。研究的主要終點是安全性，次要終點是藥代動力學和根據實體腫瘤反應評估標準（RECIST）1.1版評估的客觀反應。
劑量遞增和擴展隊列共包括129例患者，其中59例NSCLC、42例結直腸癌和28例其他癌癥。患者先前平均接受過3次（範圍從0到11）的轉移性疾病的抗癌治療。
研究數據顯示：沒有觀察到劑量限制毒性效應或治療相關的死亡。共有73例患者（56.6%）發生與治療相關的不良反應；15例（11.6%）患者發生了3級或4級反應。
在NSCLC亞組中，客觀緩解率（ORR）為32.2%（19例），部分緩解（PR）為32.2%，疾病穩定（SD）為55.9%，疾病進展（PD）為8.5%；疾病控制率（DCR）為88.1%（52例）；中位無進展生存期（PFS）為6.3個月。
在結直腸癌亞組中，ORR為7.1%（3例），部分緩解（PR）為7.1%，疾病穩定（SD）為66.7%，疾病進展（PD）為23.8%；DCR為73.8%（31例）；中位PFS為4.0個月。
在其他癌種（如胰腺癌、子宮內膜癌、闌尾癌和黑色素瘤）亞組中，客觀緩解率（ORR）為14.3%，部分緩解（PR）為14.3%，疾病穩定（SD）為60.7%，疾病進展（PD）為14.3%；疾病控制率（DCR）為75.0%。
下面我們就來詳細的了解一下AMG510的詳細情況吧
藥物詳細介紹
商品名：LUMAKRAS
英文名：sotorasib
中文名：索托拉西布
廠 家：安進公司（AMGEN）
靶點：KRAS
規 格：120mg*240粒
美國獲批：2021年5月
適應癥：用於治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者至少接受過一種全身性治療。
在基於總體應答率(ORR)和應答持續時間(DOR)的加速批準下批準該適應癥。對該適應癥的持續批準可能取決於確認性試驗中臨床獲益的驗證和描述。
01臨床數據
13%的NSCLC患者攜帶KRAS G12C突變。
肺癌是全球最常見的癌癥類型，也是癌癥相關死亡的首要原因。
原發性肺癌從傳統病理角度，可以分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）兩大類。
據美國癌癥協會（ACS）統計，NSCLC占所有肺癌的80%—85%。
Lumakras治療療效
Lumakras是特異性靶向KRAS G12C突變體的共價抑制劑，它通過與KRAS G12C突變體結合，將KRAS鎖死在失活狀態，從而不可逆地抑制KRAS的活性。
本次FDA的批準是基於CodeBreaK 100臨床試驗的數據，在接受免疫檢查點抑制劑和/或鉑類化學療法治療的124例患有疾病進展的局部晚期或轉移性KRAS G12C突變的NSCLC患者中，研究人員評估了Lumakras的療效。
試驗結果顯示，接受劑量為960 mg的Lumakras治療的患者的總緩解率為36%（95% CI：28-45），疾病控制率達到81%（95% CI：73-87），中位緩解持續時間為10個月。
02劑量和給藥
推薦劑量:每日一次，口服960mg。
吞下整粒藥片，可與食物同服，也可不與食物同服。
03常見的不良反應
最常見的不良反應(≥ 20%)為腹瀉、肌肉骨骼疼痛、惡心、疲勞、肝毒性和咳嗽。
最常見的實驗室檢測異常(≥ 25%)為淋巴細胞減少、血紅蛋白減少、天冬氨酸轉氨酶增加、丙氨酸轉氨酶增加、鈣減少、堿性磷酸酶增加、尿蛋白增加和鈉減少。
04警告和注意事項
肝毒性:在前3個月的治療中，每3周監測一次肝功能檢測，然後根據臨床指示每月監測一次。
根據嚴重程度，停用、減少劑量或永久停用LUMAKRAS。
間質性肺病(ILD)/肺炎:監測新的或惡化的肺部癥狀。對於疑似ILD/肺炎，立即停用LUMAKRAS，如果未發現ILD/肺炎的其他潛在原因，則永久停用。
05藥物相互作用
酸還原劑:避免與質子泵聯合用藥。
抑制劑(PPI)和H2受體拮抗劑。如果不能避免使用酸還原劑，則在局部解酸劑之前4小時或之後10小時服用LUMAKRAS。
強效CYP3A4誘導劑:避免與強效CYP3A4誘導劑聯合用藥。
CYP3A4底物:避免與CYP3A4底物聯合給藥，對於CYP3A4底物，最小的濃度變化可能導致底物治療失敗。如果無法避免聯合用藥，則根據其處方信息調整底物劑量。
P-gp底物:避免與P-gp底物聯合給藥，對於P-gp底物，最小的濃度變化可能導致嚴重的毒性。如果無法避免聯合用藥，則根據其處方信息減少底物劑量。
總結
每一種基因突變都可能對多種疾病（不隻是癌癥）產生影響，KRAS也不例外。有數據顯示，有95%的胰腺癌患者、45%的結腸癌和35%的肺腺癌患者會發生KRAS基因突變，KRAS不隻是NSCLC患者的敵人。
目前，AMG 510除了非小細胞肺癌適應癥已經批準上市了，其它癌種的臨床試驗也已經在逐步進行了，相信未來會有更多研究數據，不斷豐富人類對AMG 510的認知。
也期待以AMG 510為開端，有更多針對KRAS突變的藥物能被研發出來，造福患者！