乳腺癌患者中，HER2 陽性約占 15％ – 20％，而剩餘的 HER2 陰性患者中，HER2 低表達患者占 45％ – 55％，此前這些患者不适用於 HER2 靶向療法，Enhertu 的成功有望使這部分患者同樣從 HER2 靶向療法當中獲益。
6月27日，第一三共宣布ADC藥物Enhertu用於治療HER2低表達乳腺癌，在日本遞交了新适應症上市申請。
這項上市申請是基於 DESTINY-Breast04 研究的數據。DESTINY-Breast04 研究是一項随機、開放標簽、全球多中心注冊III 期臨床，評估 Enhertu（5.4 mg/kg）與醫生選擇的化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）在 HR 陽性 （n=480） 或 HR 陰性 （n=60） 的 HER2 低表達不可切除和/或轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性，這些患者之前接受過一種或兩種化療方案。患者按 2:1 随機分組，分别接受 Enhertu 或化療。主要終點爲 BICR 評估的 HR 陽性患者的 PFS，關鍵次要終點包括 BICR 評估的所有患者 PFS、HR 陽性患者及所有患者的 OS。
DESTINY-Breast04 試驗的主要終點分析結果顯示：與醫生選擇的化療方案相比，T-DXd 将 HR 陽性、HER2 低表達轉移性乳腺癌患者的疾病進展或死亡風險降低了 49％（PFS 風險比 [HR] 0.51；95％ 置信區間 [CI]：0.40-0.64；p<；；0.001）。根據盲法獨立中央審查（BICR）評估，T-DXd 治療組患者的中位 PFS 爲 10.1 個月，而化療組患者爲 5.4 個月。
試驗結果還顯示，在 HR 陽性患者中，T-DXd 與化療相比将死亡風險降低了 36％（OS HR 0.64；95％ CI：0.48-0.86；p=0.003）。T-DXd 組患者的中位 OS 爲 23.9 個月，化療組爲 17.5 個月。結果達到了試驗的關鍵次要終點。
此外，研究數據顯示：T-DXd 在 HR 陽性或 HR 陰性、HER2 低表達轉移性乳腺癌患者的總體試驗人群中均展示出一致的療效，無論 HER2 表達水平如何（IHC 1+ 和 IHC 2+/ISH-）。在針對所有患者基於 BICR 的 PFS 關鍵次要終點分析中，T-DXd 相比化療同樣将患者的疾病進展或死亡風險降低了 50％（PFS HR 0.50；95％ CI：0.40-0.63；p<；；0.001）。T-DXd 相比化療将患者的死亡風險降低了 36％（OS HR 0.64；95％ CI：0.49-0.84；p=0.001），T-DXd 組患者的中位 OS 爲 23.4 個月，而化療組爲 16.8 個月。
針對 HR 陰性患者（n=58）的探索性分析結果顯示，T-DXd 組患者的中位 PFS 爲 8.5 個月，而化療組爲 2.9 個月（PFS HR 0.46；95％ CI：0.24-0.89），T-DXd 組患者的中位 OS 爲 18.2 個月，而化療組爲 8.3 個月（OS HR 0.48；95％ CI：0.24-0.95）。
T-DXd 的安全性與之前的臨床試驗一致，沒有發現新的安全問題。最常見的 3 級或更高級别的治療相關不良事件包括中性粒細胞減少 （13.7％）、貧血 （8.1％）、疲勞 （7.5％）、白細胞減少 （6.5％）、血小板減少 （5.1％） 和惡心 （4.6％）。
間質性肺病（ILD）或肺炎的發生率與 T-DXd 的 HER2 陽性乳腺癌後線試驗中觀察到的一致，獨立判定委員會确定觀察到的 5 級 ILD 發生率更低。大多數（10％）主要是低級（1 級或 2 級）事件，報告 5 次 3 級事件（1.3％），未報告 4 級事件，報告 3 次 5 級（0.8％）事件。
不光在歐洲和日本的最新進展，今年 4 月 FDA 也授予 Enhertu 治療 HER2 低表達乳腺癌的突破性療法認定，預計這項适應症距離美國申報也不遠了。