2020年5月6日，口服間充質上皮轉化(MET)激酶抑製劑 Capmatinib 獲得加速批准，用於治療具有導致MET外顯子14跳躍突變的腫瘤的轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 成人患者，由該突變由美國食品和藥物管理局(FDA)批准的測試檢測到。FDA同時批准FoundationOne CDx檢測作為Capmatinib的伴隨診斷。
支持功效數據
第 II 期多中心多隊列 GEOMETRY mono-1 研究（ClinicalTrials.gov 標識符 NCT02414139）的結果的支持了該項批准。2,3 在該研究中，一組 97 名確診為 MET 外顯子 14 跳躍的轉移性非小細胞肺癌患者，接受了每天兩次的口服capmatinib 400 mg，直到疾病進展或出現不可接受的毒性。 患者必須具有 EGFR 野生型和 ALK 陰性狀態。 那些有症狀的中樞神經系統 (CNS) 轉移、臨床上顯著的不受控制的心髒病或先前接受過任何 MET 或肝細胞生長因數抑製劑治療的患者，都不符合本研究的條件。 主要療效結果測量是盲法獨立審查委員會評估的總體反應率，使用實體瘤反應評估標準 (RECIST)，版本 1.1。
在 97 名患者中，28 名未接受過治療，69 名之前接受過治療（88% 為鉑類化療）。 中位年齡為 71 歲（範圍 = 49-90 歲）。 總體而言，60% 為女性，75% 為白人，24%和75%分別為東部腫瘤合作小組的體能狀態0分和1分。 此外，60% 從不吸煙，80% 患有腺癌，12% 患有中樞神經系統轉移。
在 28 名初治患者中，總緩解率為 68%（95% 置信區間 [CI] = 48%-–84%），完全緩解率為 4%，中位緩解持續時間為 12.6 個月（95 % CI = 5.5–25.3 個月）。 在先前接受治療的 69 名患者中，總體緩解率（所有部分緩解）為 41%（95% CI = 29%–53%），中位緩解持續時間為 9.7 個月（95% CI = 5.5–13.0 個月）。
這個怎麼運作
Capmatinib 是一種靶向 MET 的激酶抑製劑，包括外顯子 14 跳躍產生的突變變體。 MET 外顯子 14 跳躍導致蛋白質缺失調控域，從而減少其反向調控，導致下游 MET 信號傳導增加。
Capmatinib 在臨床可達到的濃度下，抑制了由缺乏外顯子 14 的突變 MET 變體驅動的癌細胞生長。 該試劑在源自人肺腫瘤的鼠腫瘤異種移植模型中表現出抗腫瘤活性，而人肺腫瘤有突變導致的MET 外顯子 14 跳躍或 MET 擴增。 Capmatinib 阻斷了肝細胞生長因數結合或 MET 擴增誘導的 MET 磷酸化。 它進一步抑制 MET 介導的下游信號蛋白磷酸化以及 MET 依賴性癌細胞的增殖和存活。
如何使用
患者必需在根據 FDA 批准的測試中，檢測到腫瘤標本中有 MET 外顯子 14 跳躍的突變的存在，才選擇接受Capmatinib治療。
Capmatinib的推薦劑量為每天兩次口服 400 毫克。如有不良反應，推薦劑量應由每天兩次 300 毫克和每天兩次 200 毫克依次減少。患者不能耐受每天兩次 200 mg，應永久停止治療。
處方資訊提供有關間質性肺病/肺炎劑量調整的說明；丙氨酸轉氨酶 (ALT) 和/或天冬氨酸轉氨酶 (AST) 增加，但總膽紅素不增加；在沒有膽汁淤積或溶血的情況下，ALT 和/或 AST 升高，總膽紅素升高；總膽紅素增加而不同時增加 ALT 和/或 AST；及其他2、3、4級不良反應。對於任何級別的間質性肺病/肺炎，應永久停止治療。
應避免Capmatinib與強或中度 CYP3A 誘導劑（如phenytoin, rifampin, carbamazepine, St. John’s wort）同時使用。這些藥物減少了capmatinib的顯露，這可能會降低抗腫瘤活性。
安全簡介
Capmatinib的安全性數據來自 GEOMETRY mono-1 研考會中 334 名隊列中的患者，他們每天兩次接受 400 mg，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。在這些患者中，31% 的患者接受了至少 6 個月的治療，16% 的患者接受了至少 12 個月的治療。
不論任何級別（≥ 20% 的患者），最常見的不良事件是外周水腫 (52%)、噁心 (44%)、疲勞 (32%)、嘔吐 (28%)、呼吸困難 (24%) 和食慾下降(21%)。最常見的 3 級或 4 級不良事件包括外周水腫 (9%)、疲勞 (8%)、呼吸困難 (7%) 和噁心 (3%)。最常見的 3 級或 4 級實驗室異常是 AST 升高 (5%)、磷酸鹽水準降低 (5%) 和澱粉酶升高 (4%)。
51% 的患者發生嚴重不良事件，至少 2% 的患者發生嚴重不良事件，包括呼吸困難 (7%)、肺炎 (5%)、胸腔積液 (4%)、一般身體健康惡化 (3%)、嘔吐(2%) 和噁心 (2%)。不良事件導致 54% 的患者出現劑量中斷（由於外周水腫、血肌酐升高、噁心、嘔吐、脂肪酶升高、ALT 升高、呼吸困難、澱粉酶升高、AST 升高、血膽紅素升高、疲勞和肺炎 > 2 %）和 23% 的患者的劑量減少（歸因於外周水腫、ALT 升高、血肌酐升高和噁心，各 > 2%）。不良事件導致 16% 的患者停止治療，最常見的原因是外周水腫 (1.8%)、肺炎 (1.8%) 和疲勞 (1.5%)。一名患者死於不良事件（肺炎）。
Capmatinib 對間質性肺病/肺炎、肝毒性、光敏性風險和胚胎胎兒毒性有警告/注意事項。應監測患者是否出現提示新的或惡化的間質性肺病/肺炎的肺部症狀。間質性肺病/肺炎患者應永久停止治療。應監測肝功能檢查。應建議患者限制直接接觸紫外線。應建議患者在服用Capmatinib期間不要進行母乳喂養。