科學家發現有望治療惡性癌症的新藥物靶點

近日，來自美國達納-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute) 的科學家們通過研究發現了兩種惡性癌症的新型藥物靶點，未來有望開發出新型療法來治療滑膜肉瘤和惡性桿狀腫瘤，相關研究成果刊登於國際雜誌Nature Cell Biology上。
研究者表示，這兩種癌症依賴於一種名為ncBAF的新型分子機器，ncBAF在調節基因活性上扮演著關鍵角色，其由多種特異性的蛋白質亞單位組成，生物性或化學性地失活ncBAF的組分或能特異性地損傷滑膜肉瘤和惡性桿狀腫瘤癌細胞系的增殖。 Cigall Kadoch博士說道，這是我們在針對頑固侵襲性癌症治療上取得的重要研究成果，本文研究中我們鑑別出了一種新型的癌症特異性靶點，未來有望利用其開發新型的抗癌療法。
滑膜肉瘤是一種罕見的軟組織癌症，年輕人為高發人群，惡性桿狀腫瘤也是一種非常罕見的腫瘤，其通常好發於2歲以下的兒童，這兩種癌症均為影響患者的大腦、腎臟和其它機體器官。最近研究人員通過研究在癌症的發生和維持上發現了一種名為染色質重塑複合體的分子機器，這些複合體就是一類蛋白簇結構，其能改變DNA被包裝的方式，從而幫助調節基因的開關，每一種複合體都是由多種蛋白質亞單位組成。
這項研究中，研究人員重點對SWI/SNF家族複合體進行了研究，該家族包含三種類型的複合體，即cBAF、PBAF和ncBAF，兩週以前研究人員剛剛在Cell雜誌上發表文章首次報導了這些複合體的裝配順序即模塊化組織，更重要的是，這些染色質重塑裝置能夠旅行到細胞DNA基因組的多個位點，並且調節基因的表達，從而在多個時間點產生細胞所需的關鍵蛋白質；據估計，20%的人類癌症都與編碼染色質重塑複合體亞單位的基因突變有關，而這些基因突變會導致基因表達的破壞，從而誘發腫瘤。
當前研究中，研究人員發現，ncBAF複合體與其它兩種複合體在多種方式上表現不同，包括在基因組上作用的區域等，此外，由於ncBAF複合體含有兩個亞蛋白：BRD9和GLTSCR1，這兩個亞單位並不是其它複合體的組分，同時該ncBAF複合體也缺少其它複合體所擁有的亞單位。研究者指出，ncBAF的功能對於滑膜肉瘤和惡性桿狀腫瘤維持細胞分裂和生長必不可少，由於其對於這些癌症的重要性，因此ncBAF常被稱為合成性的致死目標（synthetic lethal target），也就是說，干擾ncBAF的功能或許是治療相關腫瘤的可靠方法。
如今研究者Kadoch及其同事非常感興趣研究ncBAF複合體中的亞單位BRD9的功能，因為目前有小型的分子探針能阻斷BRD9的活性，而且研究者也能夠設計名為蛋白降解器的實驗性製劑來從細胞中消除BRD9。最後研究者Kadoch說道，未來我們希望能通過更深入的研究早日進行臨床試驗來開發治療上述兩種癌症的新型靶向性療法。
原始出處：Brittany C. Michel, Andrew R. DAvino, Seth H. Cassel, et al. A non-canonical SWI/SNF complex is a synthetic lethal target in cancers driven by BAF complex perturbation. Nature Cell Biology (2018) doi:10.1038/s41556-018-0221-1
Mashtalir N, DAvino AR, Michel BC, et al. Modular Organization and Assembly of SWI/SNF Family Chromatin Remodeling Complexes. Cell. 2018 Oct 18. pii: S0092-8674(18)31244-3. doi: 10.1016/j.cell.2018.09.032