HER2乳腺癌靶向耐藥怎麽辦？Zanidatamab成後線治療新選
當晚期HER2陽性乳腺癌患者在使用其他可用的HER2靶向藥物耐藥後取得進展時，後續治療方案效果有限。根據2021年聖安東尼奧乳腺癌研討會期間公布的1期ZWI-ZW25-101試驗第三部分的數據，在單藥化療中加入雙特異性抗體Zanidatamab，發現在HER2陽性乳腺癌重度預處理患者中產生了有希望的抗腫瘤活性，且具有可接受的耐受性。
Zanidatamab藥物介紹
藥品名：Zanidatamab
其他用名：ZW25
研發生產方：Zymeworks
人性化、雙特異性、免疫球蛋白G異型1型抗體Zanidatamab是針對HER2的並聯膜結構和二聚體結構。該藥劑的獨特結合特性導致受體聚集、內化和下調;這也導致了對生長因子依賴性和非依賴性癌細胞增殖、抗體依賴性細胞毒性和吞噬作用以及補體依賴性細胞毒性的抑制。單藥Zanidatamab已被證明具有良好的耐受性，並在經過大量預處理的轉移性HER2陽性乳腺癌患者以及HER2表達疾病如胃食管腺癌和膽道癌患者中產生持久反應。
Zanidatamab最新治療情況
在2021年SABCS上公布的正在進行的1期試驗(NCT02892123)的第3部分，研究人員檢查了雙特異性抗體與HER2陽性轉移性乳腺癌患者的化療相結合的安全性和活性。要符合入選資格，患者需要患有不可切除的、局部晚期的或轉移性的HER2陽性乳腺癌，並且以前接受過HER2靶向治療，如曲妥珠單抗、阿道-曲妥珠單抗-艾坦生(T-DM1;Kadcyla)和佩珠單抗(Perjeta)。患者還需要有ECOG性能狀態為0或1。那些有穩定腦轉移的患者被允許。
患者在28天的治療周期內接受每2周20毫克/千克的Zanidatamab加維諾雷賓;每2周20毫克/千克或每3周30毫克/千克的Zanidatamab加卡培他濱，28或21天的治療周期;或每2周20毫克/千克劑量的Zanidatamab加紫杉醇，28天的治療周期。治療一直持續到疾病進展、不可耐受的毒性，或達到其他中止標準為止。停止化療的患者能夠繼續接受Zanidatamab的單藥治療。該試驗的主要終點是安全性，重要的次要終點是ORR、CBR、DCR、DOR和PFS。
在參加第三部分試驗的24名患者中，中位年齡為55歲(範圍為37-72歲)，全部為女性，一半患者的ECOG表現為0，其餘患者的表現為1。38%的患者曾有過腦轉移史。之前在轉移環境中接受的系統治療的中位數是2.0(範圍是0-6)。之前接受的HER2靶向治療包括曲妥珠單抗(96%)、T-DM1(96%)、培妥珠單抗(96%)、拉帕替尼(Tykerb;21%)、尼拉替尼(Nerlynx;8%)、圖卡替尼(Tukysa)/安慰劑(8%)、margetuximab-cmkb(Margenza;4%)和圖卡替尼(4%)。
研究結果於2021年10月12日從一個未鎖定的數據庫中提取。在參加試驗的24名患者中，42%(n = 10)仍在接受治療。54%的患者(n = 13)因疾病進展而停止治療，1名患者因治療相關的3級腹瀉而停止治療。
在7.1個月的中位隨訪中，在22名患者中，將Zanidatamab添加到化療中，確認的客觀反應率(cORR)為36.4%(95% CI，13.9%-54.9%)。當具體與維諾瑞濱(n = 11)、卡培他濱(n = 7)或紫杉醇(n = 4)配對時，ORRs分別為27.3%(95% CI，6.0%-61.0%)、42.9%(95% CI，9.9%-81.6%)和50.0%(95% CI，6.8%-93.2%)。
在所有22名患者中，臨床獲益率(CBR)為54.5%(95%CI，32.2%-75.6%)，疾病控制率(DCR)為86.4%(95%CI，65.1%-97.1%)，反應時間(DOR)為1.6個月至22.1個月以上。中位無進展生存期(PFS)為7.3個月(95%CI，3.6-無法評估)。
其他數據顯示，在接受Zanidatamab加維諾雷賓的患者中，實現了27.3%的CBR(95%CI，6.0%-61.0%)，81.8%的DCR(95%CI，48.2%-97.7%)，DOR從1.6個月到3.7個月不等。在接受雙特異性抗體加卡培他濱的患者子集中，CBR為85.7%(95%CI，42.1%-99.6%)，DCR為100.0%(95%CI，59.0%-100.0%)，DOR從3.6個月到16.7個月以上。在接受Zanidatamab加紫杉醇的患者中，CBR為75.0%(95%CI，19.4%-99.4%)，DCR為75.0%(95%CI，19.4%-99.4%)，DOR從18.4個月到22.1個月以上。
在每個隊列的前6名患者入組後，由安全監測委員會對安全性進行了正式的評估。在接受Zanidatamab加維諾雷賓的前6名患者中，有2名患者需要減少化療劑量，因為在第1周期出現3/4級中性粒細胞計數減少。
總的來說，24名患者中有92%報告了任何等級的治療相關不良反應(TRAE)，54%報告了3級或更高等級的TRAE。值得注意的是，沒有治療相關的嚴重AE的報告。8%的患者經歷了導致治療中止的TRAE(任何等級，n = 1;3級或更高，n = 1)。Zanidatamab加單藥化療出現最多的TRAE是腹瀉(任何級別，71%;3級或以上，8%)、惡心(33%;0%)、口腔炎(29%。0%)、疲勞(25%;0%)、疲乏(25%;0%)、周圍神經病變(25%;4%)、掌跖紅腫(25%;0%)、中性粒細胞計數減少(25%;25%)和中性粒細胞減少(17%;13%)。特別關注的AE包括感染相關反應(13%;0%)、心臟事件(8%;0%)和肺炎(4%;0%)。
溫馨提示：這些研究數據支持進一步研究Zanidatamab加單藥化療作為一種新的治療選擇，用於治療先前3線或更多治療後的HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌患者。