HER2乳腺癌耐藥怎麽辦？雙特異性抗體Zanidatamab成新選
當晚期HER2陽性乳腺癌患者在使用其他HER2靶向療法耐藥後出現進展時，後線治療方案通常是HER2靶向單克隆抗體聯合化療，但這種方法產生的ORR低於25%，中位PFS短於6個月，中位總生存期(OS)低於2年。根據2021年聖安東尼奧乳腺癌研討會上的最新報告，1期ZWI-ZW25-101試驗的第3部分數據顯示，在HER2陽性乳腺癌患者中，將雙特異性抗體Zanidatamab加入化療，可增加抗腫瘤活性，且安全性可控。
Zanidatamab新藥介紹
Zanidatamab是一種雙特異性抗體，可以同時結合HER2的兩個不重疊的表位，其獨特結合特性導致了多種作用機制，包括HER2受體的聚集、內化和下調;抑制生長因子依賴性和非依賴性腫瘤細胞增殖;抗體依賴性細胞毒性和吞噬作用;以及補體依賴性細胞毒性。
單藥Zanidatamab已被證明具有良好的耐受性，並在經過大量預處理的轉移性HER2陽性乳腺癌患者以及HER2表達疾病如胃食管腺癌和膽道癌患者中產生持久反應。目前，FDA已授予Zanidatamab突破性療法稱號，用於治療先前接受過HER2基因擴增的膽道癌患者，並授予兩個快速通道稱號，一個用於難治性膽道癌的單藥治療，一個與標準護理化療聯合用於一線胃食道腺癌。該藥還獲得了美國食品和藥物管理局以及歐洲藥品管理局關於治療膽道癌和胃癌的”孤兒藥”稱號。
藥品名：Zanidatamab
其他藥名：ZW25
研發方：Zymeworks
Zanidatamab最新治療數據
在2021年SABCS上公布的正在進行的1期試驗的第3部分，研究人員檢查了雙特異性抗體與HER2陽性轉移性乳腺癌患者的化療相結合的安全性和活性。該試驗的主要終點是安全性，重要的次要終點是ORR、CBR、DCR、DOR和PFS。
要符合入選資格，患者需要患有不可切除的、局部晚期的或轉移性的HER2陽性乳腺癌，並且以前接受過HER2靶向治療，如曲妥珠單抗、T-DM1和帕妥珠單抗。患者還需要有ECOG性能狀態為0或1。那些有穩定腦轉移的患者被允許。
患者在28天的治療周期內接受每2周20毫克/千克的Zanidatamab加長春瑞濱;每2周20毫克/千克或每3周30毫克/千克的Zanidatamab加卡培他濱，28或21天的治療周期;或每2周20毫克/千克劑量的Zanidatamab加紫杉醇，28天的治療周期。治療一直持續到疾病進展、不可耐受的毒性，或達到其他中止標準為止。停止化療的患者能夠繼續接受Zanidatamab的單藥治療。
在參加第三部分試驗的24名患者中，中位年齡為55歲(範圍為37-72歲)，全部為女性，一半患者的ECOG表現為0，其餘患者的表現為1。38%的患者以前有腦轉移的歷史。在轉移性治療中，先前接受的系統性治療的中位數為2.0(範圍為0-6)。在之前接受的HER2靶向治療中，有曲妥珠單抗(96%)、T-DM1(96%)、帕妥珠單抗(96%)、拉帕替尼(Tykerb;21%)、奈拉替尼(Nerlynx;8%)、圖卡替尼(Tukysa)/安慰劑(8%)、margetuximab-cmkb(Margenza;4%)和圖卡替尼(4%)。
研究結果於2021年10月12日從未鎖定的數據庫中提取。在參加試驗的24名患者中，42%(n = 10)仍在接受治療。54%的患者(n = 13)因疾病進展而停止治療，1名患者因治療相關的3級腹瀉而停止治療。
在7.1個月的中位隨訪中，在22名患者中，將Zanidatamab加入化療導致了36.4%(95% CI，13.9%-54.9%)的確認客觀反應率(cORR)。當具體與長春瑞濱(n = 11)、卡培他濱(n = 7)或紫杉醇(n = 4)配對時，ORRs分別為27.3%(95% CI，6.0%-61.0%)、42.9%(95% CI，9.9%-81.6%)和50.0%(95% CI，6.8%-93.2%)。在所有22名患者中，臨床獲益率(CBR)為54.5%(95%CI，32.2%-75.6%)，疾病控制率(DCR)為86.4%(95%CI，65.1%-97.1%)，反應時間(DOR)為1.6個月至22.1個月以上。中位無進展生存期(PFS)為7.3個月(95%CI，3.6-無法評估)。
其他數據顯示，在接受Zanidatamab加長春瑞濱的患者中，實現了27.3%的CBR(95%CI，6.0%-61.0%)，81.8%的DCR(95%CI，48.2%-97.7%)，DOR從1.6個月到3.7個月不等。在接受雙特異性抗體加卡培他濱的患者子集中，CBR為85.7%(95%CI，42.1%-99.6%)，DCR為100.0%(95%CI，59.0%-100.0%)，DOR從3.6個月到16.7個月以上。在接受Zanidatamab加紫杉醇的患者中，CBR為75.0%(95%CI，19.4%-99.4%)，DCR為75.0%(95%CI，19.4%-99.4%)，DOR從18.4個月到22.1個月以上。
在每個隊列的前6名患者入組後，由安全監測委員會對安全性進行了正式的評估。在接受Zanidatamab加長春瑞濱的前6名患者中，有2名患者需要減少化療劑量，因為在第1周期出現3/4級中性粒細胞計數減少。正因為如此，委員會建議將長春瑞濱的劑量從每周連續給藥調整為在28天周期的第1天和第15天給藥。劑量調整後，該隊列中的6名患者中有1名在第1周期第15天出現了4級中性粒細胞計數下降。
總共24名患者中，92%報告了任何等級的治療相關不良反應(TRAE)，54%報告了3級或以上的TRAE。值得注意的是，沒有治療相關的嚴重AE的報告。8%的患者經歷了導致治療中止的TRAE(任何等級，n = 1;3級或更高，n = 1)。Zanidatamab加單藥化療出現最多的TRAE是腹瀉(任何級別，71%;3級或以上，8%)、惡心(33%;0%)、口腔炎(29%。0%)、疲勞(25%;0%)、疲乏(25%;0%)、周圍神經病變(25%;4%)、掌跖紅腫(25%;0%)、中性粒細胞計數減少(25%;25%)和中性粒細胞減少(17%;13%)。特別關注的AE包括感染相關反應(13%;0%)、心臟事件(8%;0%)和肺炎(4%;0%)。
溫馨提示：Zanidatamab與化療聯合使用顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可控的安全性，這些數據將支持進一步研究Zanidatamab加單藥化療作為一種新的治療選擇，用於治療先前3線或更多治療後的HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌患者。