新型 HER2 靶向抗體-藥物偶聯物Trastuzumab deruxtecan-nxki 在經過大量曾治療的HER2 低表達的晚期或轉移性乳腺癌患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性。
根據在《臨床腫瘤學雜誌》上的首次人體 1b 期研究中亞組分析的結果，新型 HER2 靶向抗體藥物偶聯物 (ADC) Trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu；DS-8201）在經過大量曾治療的、HER2 低表達的晚期或轉移性乳腺癌患者中，顯示出有希望的抗腫瘤活性。
根據獨立中央審查 (ICR; 95% CI, 24.3%-51.3%)，該藥物具有topoisomerase I inhibitor有效載荷，其客觀緩解率 (ORR) 為 37%。此外，該患者群體的中位緩解持續時間為 10.4 個月（95% CI，8.8—不可評估 [NE]）。
2019 年 12 月，FDA 加速批准 ADC 用於治療在轉移性情況下，和先前接受過至少 2 種基於抗 HER2 方案的不可切除或轉移性 HER2 陽性乳腺癌成年患者。加速批准是基於 DESTINY-Breast 01 試驗的2期的數據，其中 每個 IRC 的T-DXd 引 ORR 為 60.3%（95% CI，52.9%-67.4%）。
第1期研究的劑量遞增部分包括 54 名晚期 HER2 低表達乳腺癌患者，他們至少接受了 1 劑 5.4 mg/kg (n = 21) 或 6.4 mg/kg (n = 33) 劑量的 T -DXd。除非患者離開研究、出現不可接受的毒性或疾病進展，否則每 3 周靜脈注射一次。
患者來自美國（n = 27）和日本（n = 27），中位年齡為 56.6 歲（33-75 歲）。
三分之二的患者的 ECOG 表現評分 (PS) 為 0，而其餘三分之一的患者評分為 1。此外，從最初診斷出 HER2 低表達乳腺癌的中位時間為 105 個月。
本研究中包括的患者接受了中位數為 7.5 線治療的大量預處理。在這些既往療法中，83.3% 的患者接受過 5 次或更多的既往治療，29.6% 接受過先前的 CDK4/6 抑製劑治療，18.5% 接受過先前的 HER2 靶向治療，18.5% 接受過先前的trastuzumab（Herceptin），13% 接受過先前的pertuzumab（Perjeta），9.3% 的患者之前接受過 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1; Kadcyla)，1.9% 的患者接受替代療法。
此外，大多數患者 (88.9%) 之前接受過癌症相關手術。
關於通過免疫組織化學 (IHC) 確定的 HER2 表達，48.1% 的患者俱有 2+ 表達，而其餘 51.9% 具有 1+ 表達。此外，87% 的患者為激素受體 (HR) 陽性。
在基線時，63% 的患者有骨轉移。此外，分別有 53.7%、25.9% 和 9.3% 有轉移至肝、肺和腦。
T-DXd 導致有利 ORR 的亞組為 1+ 表達患者、HR 陰性患者、接受 5.4 mg/kg 劑量水平治療的患者、既往接受過 HER2 定向治療且未接受過 CDK4 /6 抑製劑療法，ECOG PS 為 0，以及美國患者。
此外，中位無進展生存期為 11.1 個月，中位總生存期為 29.4 個月（95% CI，12.9-29.4）。
關於安全性，54 名患者中有 53 名經歷了至少 1 次治療出現的不良反應 (TEAE)。在至少 30% 的患者中發生的最常見的全級別 TEAE 包括噁心、食慾下降、腹瀉、脫髮、嘔吐、貧血、便秘、疲勞、白細胞計數減少、血小板計數減少和口腔炎。
在兩個劑量水平的隊列中，停止治療的最常見原因是疾病進展，在接受 5.4 mg/kg T-DXd 治療的患者中發生率為 42.9%，而在接受 6.4 mg/kg T-DXd 治療的患者中發生率為 48.5% .在整個患者群體中，中位治療持續時間為 6.1 個月。
63% 的患者發生了 3 級或更高級別的 TEAE，主要是血液學和胃腸道疾病。發生在 5% 或更多患者中的最常見的 3 級或更高級別 TEAE 包括中性粒細胞計數減少、白細胞計數減少、貧血、低鉀血症、血小板計數減少、天冬氨酸轉氨酶減少、食慾下降、發熱性中性粒細胞減少、蜂窩織炎和腹瀉。
一名患者經歷了 2 次單獨的 1 級輸液相關反應。然而，這些都在發病的同一天解決了。此外，沒有患者出現射血分數下降。
另外有3例與毒性相關的死亡。其中兩人死於肺炎，另一人死於間質性肺病 (ILD)。
ILD 是 HER2 陽性乳腺癌患者潛在的令人擔憂的 TRAE。在這項研究中，觀察到了 11 個 ILD 的潛在發病率。其中 8 例被獨立裁決委員會判定為 T-DXd 誘導的 ILD。值得注意的是，這 8 起事件中有 7 起發生在日本患者身上。
“很難比較 ILD 的發病率，因為研究人群、ILD 定義和測量方法等因素存在差異，”主要研究作者、紀念斯隆凱特琳癌症中心的醫學博士 Shanu Modi 和共同研究人員寫道。 “報告的 1 級事件發生率可能與胸部成像頻率有關，因為這些事件主要通過成像診斷，否則無症狀。患者人口統計也可能影響觀察到的 ILD 率，因為日本許多藥物的 ILD 發病率高於其他國家。與 HER2 陽性乳腺癌患者相似，ILD 在 5.4 mg/kg 和 6.4 mg/kg 時觀察到的頻率較低。對 T-DXd 多項研究的分析進一步描述了藥物相關 ILD 的風險和潛在預測因素。”
為了進一步評估 T-DXd 的活性，隨機 3 期 DESTINY-Breast04 試驗（NCT03734029）目前正在進行中，比較 5.4 mg/kg 劑量的 T-DXd 與醫生選擇的capecitabine（Xeloda），eribulin（Halaven）、gemcitabine、paclitaxel或nab-paclitaxel（Abraxane）用於不可切除和/或轉移性 HER2 低表達乳腺癌患者的療效和安全性。