美國食品及藥物管理局（FDA）加速批准第二型RAF抑制劑tovorafenib（商品名：Ojemda），用於治療6個月以上、攜帶BRAF融合/重排或BRAF V600突變的復發或難治性兒童低級別膠質瘤患者。
此次批准標誌着FDA首次針對BRAF重排（包括融合）的兒童低級別膠質瘤患者，批准全身性治療方案。
FIREFLY-1臨床試驗
療效數據基於FIREFLY-1試驗（臨床試驗編號：NCT04775485），該試驗為一項多中心、開放標籤、單臂研究，共招募76名患者。
入組條件包括：
- 經本地實驗室檢測確認攜帶激活型BRAF變異
- 曾接受至少一線全身性治療
- 有影像學證實的腫瘤進展及至少一個可測量病灶
排除標準：
- 腫瘤攜帶其他激活型分子變異（如IDH1/2或FGFR突變）
- 已知或疑似患1型神經纖維瘤病（NF1）
患者按體表面積每週口服一次tovorafenib（劑量範圍：290–476 mg/m²，最高不超過600 mg），直至疾病進展或出現不可耐受毒性。
療效結果
主要療效指標為總緩解率（ORR），依據《兒童神經腫瘤低級別膠質瘤反應評估標準（RAPNO-LGG）》由獨立盲態中心評估，定義為完全緩解、部分緩解或輕微緩解的患者比例。其他指標包括緩解持續時間（DOR）。
- 總緩解率：51%（95% CI：40%–63%）
- 中位緩解持續時間：13.8個月（95% CI：11.3個月–未達上限）
常見不良反應
接受tovorafenib治療的患者中，發生率≥30%的不良反應包括：
皮疹、毛髮顏色改變、疲勞、病毒感染、嘔吐、頭痛、出血、發熱、皮膚乾燥、便秘、噁心、痤瘡樣皮炎、上呼吸道感染。
常見3級或4級實驗室異常（>2%）：
磷酸鹽降低、血紅蛋白降低、肌酸磷酸激酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高、白蛋白降低、淋巴細胞減少、白血球減少、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、鉀離子降低、鈉離子降低。
用藥建議
- 推薦劑量：按體表面積每週口服380 mg/m²（最高不超過600 mg），可空腹或與食物同服，直至疾病進展或出現不可耐受毒性。
- 劑型：速釋片劑或口服混懸液。
- 注意：目前未確定體表面積小於0.3 m²患者的推薦劑量。
審批背景
此次審批採用申請方自願提交的評估輔助工具（Assessment Aid）以加速FDA評估。基於總緩解率與緩解持續時間數據，FDA授予加速批准，後續需在驗證性試驗中確認臨床效益。該申請同時獲優先審評、突破性療法認定及孤兒藥資格。
常見問題
Q: 什麼是兒童低級別膠質瘤？
A: 兒童低級別膠質瘤是最常見的兒童中樞神經系統腫瘤，通常生長緩慢且非侵襲性。然而，當位於重要腦部區域時，可能難以手術切除並容易復發。
Q: BRAF基因突變如何影響膠質瘤？
A: BRAF基因融合或V600突變會導致RAF蛋白異常激活，促進腫瘤細胞增殖。約80%的兒童低級別膠質瘤攜帶BRAF相關變異，使其成為理想的治療靶點。
Q: Tovorafenib與其他RAF抑制劑有何不同？
A: Tovorafenib是第二型RAF抑制劑，具有良好的血腦屏障穿透性，專門設計用於治療中樞神經系統腫瘤，每週給藥一次，提高患兒用藥便利性。
資料來源：ASCO Post
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