2021 年 2 月 3 日，tepotinib 獲得加速批准，用於治療攜帶間充質上皮轉化 (MET) 外顯子 14 跳躍改變的轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 成人患者。
支持功效數據
II 期多隊列、多中心 VISION 試驗（ClinicalTrials.gov 標識符 NCT02864992）的結果支持批准。2,3 在試驗中，152 名患有 MET 外顯子 14 跳躍改變的晚期或轉移性 NSCLC 患者（有效人群）接受了口服每天一次 450 mg 的tepotinib，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。有症狀的中樞神經系統轉移或臨床上顯著未控制的心髒病以及接受過任何 MET 或肝細胞生長因子抑製劑治療的患者不符合本研究的條件。中心實驗室使用基於聚合酶鏈反應或基於下一代測序的臨床試驗分析，使用組織（58%）或血漿（65%）樣本，確定MET 外顯子 14 跳躍改變的存在。
主要療效結果指標是總體反應率，由盲法獨立審查委員會使用實體瘤 1.1 版反應評估標準和反應持續時間確定。 在 69 名初治患者中，總體反應率為 43%（95% 置信區間 [CI] = 32%–56%），中位反應持續時間為 10.8 個月（95% CI = 6.9 個月至不可估計）； 67% 和 30% 的反應者的反應持續了至少 6 個月和至少 9 個月。 在 83 名曾接受過治療的患者中，總體反應率為 43%（95% CI = 33%–55%），中位反應持續時間為 11.1 個月（95% CI = 9.5–18.5 個月）； 75% 和 50% 的反應者的反應持續了至少 6 個月和至少 9 個月。
Tepotinib怎麼運作
Tepotinib 是一種靶向 MET 的激酶抑製劑，包括具有外顯子 14 跳躍改變的變體。 Tepotinib 抑制肝細胞生長因子依賴性和非依賴性 MET 磷酸化以及 MET 依賴性下游信號通路。 Tepotinib 在臨床可達到的濃度下抑制melatonin 2 和imidazoline 1 受體。 在體外研究中，tepotinib 抑制了腫瘤細胞增殖、非貼壁依賴性生長和 MET 依賴性腫瘤細胞的轉移。 在植入具有 MET 致癌激活（包括 MET 外顯子 14 跳躍改變）的腫瘤細胞系的小鼠中，tepotinib 抑制腫瘤生長，持續抑制MET 磷酸化，並且在一種模型中，減少了轉移的形成。
如何使用Tepotinib
在當前適應症中，tepotinib 的推薦劑量為 450 mg 每天一次，治療持續到疾病進展或出現不可接受的毒性。
必須根據血漿或腫瘤標本中 MET 外顯子 14 跳躍改變的存在來選擇患者進行治療。僅建議在沒有可用腫瘤活檢的患者中檢測血漿樣本中 MET 外顯子 14 跳躍改變的存在。如果在血漿標本中未檢測到改變，應重新評估使用活檢來作腫瘤組織檢測的可行性。美國食品和藥物管理局批准的用於檢測非小細胞肺癌中 MET 外顯子 14 跳躍改變以選擇治療患者的測試尚不可用。
為管理不良反應，tepotinib 的推薦劑量減少至 225 mg，每日一次；不能耐受減少劑量的患者應永久停止治療。處方信息提供了有關劑量調整的信息，包括減少劑量和停止治療，用於有不良反應的情況，包括間質性肺病/肺炎、丙氨酸轉氨酶 (ALT) 或天冬氨酸轉氨酶 (AST) 升高但不增加總膽紅素、ALT 或 AST 升高且伴有在沒有膽汁淤積或溶血的情況下總膽紅素增加，總膽紅素增加但不伴有 ALT 或 AST 增加，以及其他 2 至 4 級不良反應。
應避免將tepotinib與雙重強效 CYP3A 抑製劑和 P-糖蛋白 (gp) 抑製劑（如ketoconazole, clarithromycin, diltiazem）、強效 CYP3A 誘導劑（如phenytoin, rifampin, carbamazepine, St.John’s wort）和 P -gp 底物（例如colchicine, digoxin），同時使用它們會導致底物的最小濃度發生變化，從而可能導致嚴重或危及生命的毒性。
安全簡介
安全性數據來自總共 255 名具有 MET 外顯子 14 跳躍改變的轉移性非小細胞肺癌患者，他們在 VISION 試驗中每天一次接受 450 mg tepotinib。
任何級別（≥ 20% 的患者）最常見的不良事件是水腫（70%）、疲勞（27%）、噁心（27%）、腹瀉（26%）、肌肉骨骼疼痛（24%）和呼吸困難（ 20%）。最常見的 3 級或 4 級不良事件包括水腫 (9%)、胸腔積液 (5%) 和肺炎 (3.9%)。最常見的 3 級或 4 級實驗室異常是淋巴細胞減少 (11%)、白蛋白減少 (9%) 和鈉減少 (8%)。 44% 和 35% 的患者出現任何級別的 ALT 和 AST 升高。
45% 的患者發生嚴重不良事件，最常見的是胸腔積液 (7%)、肺炎 (5%)、水腫 (3.9%)、呼吸困難 (3.9%)、一般健康狀況惡化 (3.5%)、肺栓塞 ( 2%) 和肌肉骨骼疼痛 (2%)。不良事件導致 44% 的劑量中斷，最常見的原因是水腫 (23%)、血肌酐升高 (6%) 和胸腔積液 (4.3%) — 並且導致劑量減少30%，最常見的原因是水腫 (19%)、胸腔積液 (2.7%) 和血肌酐升高 (2.7%)。 20% 的患者因不良事件而永久停止治療。不良事件導致 3 名患者死亡，原因包括肺炎、肝功能衰竭和液體超負荷導致的呼吸困難，各1 名患者。
Tepotinib 對間質性肺病/肺炎、肝毒性和胚胎胎兒毒性有警告/注意事項。 對於任何嚴重程度的間質性肺病/肺炎，應永久停止治療。 應定期監測肝功能檢查。 應建議患者在接受tepotinib治療期間不要進行母乳喂養。
重點
- Tepotinib 獲得加速批准，用於治療攜帶 MET 外顯子 14 跳躍改變的轉移性非小細胞肺癌的成人患者。
- 在當前適應症中，tepotinib 的推薦劑量為 450 mg 每天一次，治療持續到疾病進展或出現不可接受的毒性。