T-DXd 對 HER2低表現及超低表現乳癌腫瘤在早期治療中顯著有效
對於荷爾蒙受體陽性、HER2低表現或超低表現的轉移性乳癌患者，研究發現，在經過一線或多線內分泌治療後，使用抗體藥物複合體Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki（T-DXd）的治療效果優於化療。在DESTINY-Breast06臨床試驗中，與化療相比，T-DXd 能顯著降低疾病惡化風險達 38%，而HER2超低表現的患者獲益程度與HER2低表現患者相近。
米蘭大學腫瘤學教授Giuseppe Curigliano博士在2024年ASCO年會上表示：「DESTINY-Breast06 試驗顯示，對於荷爾蒙受體陽性、HER2低表現的轉移性乳癌患者，在經過一線或多線內分泌治療後，T-DXd 相比化療能帶來統計學上顯著且具臨床意義的無惡化存活期延長，並且在HER2超低表現的患者中亦觀察到一致的效果。」
為何選擇 DESTINY-Breast06？
在之前的DESTINY-Breast04試驗中，T-DXd 已證實能改善HER2低表現患者的無惡化存活期（HR = 0.36）和整體存活期（HR = 0.69），但當時的研究對象是已接受過1-2線化療的患者。而DESTINY-Breast06則進一步證明，T-DXd 在更早期（化療前）的治療階段仍然有效，並且將適用範圍擴展至HER2超低表現（佔研究人群17%）的患者。
ASCO首席醫學官Julie R. Gralow博士解釋，DESTINY-Breast06 將 T-DXd 的應用「提前至化療前」，即在內分泌治療失效後即可使用。她補充：「另一個新發現是HER2超低表現的族群，過去我們稱之為HER2-0。雖然我們知道，若使用超高靈敏度的HER2檢測，大多數這類腫瘤仍會表現少量受體，但傳統免疫組織化學（IHC）檢測無法觀察到。」她認為，未來需要與病理學專家討論如何更準確區分「微弱膜染色」與「完全無染色」的臨床意義。
DESTINY-Breast06 試驗設計
該試驗旨在評估HER2低表現或超低表現的轉移性腫瘤是否能受益於HER2標靶抗體藥物複合體（T-DXd）。患者分類如下：
HER2低表現：
IHC 2+ 且原位雜交（ISH）陰性（>10%腫瘤細胞呈現弱至中度完整膜染色）
或 IHC 1+（>10%腫瘤細胞呈現微弱、不完整膜染色）
HER2超低表現：
IHC 0（≤10%腫瘤細胞呈現微弱、不完整膜染色）
試驗納入866名荷爾蒙受體陽性、HER2低表現（n=713）或超低表現（n=153）的轉移性乳癌患者。這些患者未接受過轉移階段的化療，但符合以下條件之一：
接受過≥2線內分泌治療（含或不含標靶治療）；
接受過1線內分泌治療，並在6個月內惡化（且曾使用CDK4/6抑制劑）；
接受過1線內分泌治療，並在24個月內復發（輔助治療階段）。
患者隨機分配接受T-DXd（每3週5.4 mg/kg）或標準化療（卡培他濱60%、白蛋白紫杉醇24%、紫杉醇16%）。主要終點為HER2低表現患者的無惡化存活期，而HER2超低表現患者的療效為關鍵次要終點。
無惡化存活期顯著改善
中位追蹤18.2個月後，T-DXd 組的無惡化存活期比化療組延長5個月，惡化風險降低近40%。雖然整體存活期數據僅成熟40%，但早期結果顯示T-DXd 在所有亞組均佔優。此外，T-DXd 組的客觀緩解率（57%）是化療組（31%）的近兩倍，且在HER2超低表現患者中效果一致。
安全性分析
T-DXd 的藥物相關不良事件發生率高於化療，但Curigliano博士指出，T-DXd 的中位治療時間（11個月）是化療組（<6個月）的兩倍。他補充：「未發現新的安全訊號，但間質性肺病仍是T-DXd 的潛在風險。」試驗中，T-DXd 組有49例（11.3%）出現間質性肺病（化療組僅1例），大多數為1-2級，但有3例致命事件（0.7%）。此外，T-DXd 組的左心室射出分率下降較常見，但未觀察到心衰竭病例。
專家觀點
耶魯大學醫學院腫瘤學教授Ian E. Krop博士認為，由於T-DXd 在「臨床相關族群」中表現優於化療，它可作為荷爾蒙受體陽性、HER2低表現轉移性乳癌的一線或二線新標準治療。
他提到，DESTINY-Breast04 的數據已改變了對HER2表現連續性的認知，而DESTINY-Breast06 更進一步證明：「即使HER2表現極低，仍可能影響治療效果。」
未來方向
目前關鍵問題包括：
哪些患者需要T-DXd？
應在哪一線使用？
如何精準識別適用患者？
Krop博士指出，雖然T-DXd 在一線治療中優於化療，但其毒性較高（包括更多3級事件、心臟毒性、間質性肺病及3例死亡），且缺乏整體存活期和生活品質數據。他認為：「T-DXd 是內分泌治療後的有效選擇，但單一方案未必適合所有患者。」
對於HER2超低表現患者，T-DXd 雖顯示「明顯療效」，但二線數據尚不確定。Krop博士預測，基於DAISY試驗，T-DXd 在二線可能仍然有效，但對於完全無HER2表現的腫瘤則效果存疑。
此外，DESTINY-Breast06 突顯了更精確的HER2檢測需求，以區分HER2低/超低表現與HER2-0腫瘤。Krop博士建議：「病理報告應考慮加入HER2超低表現分類，以利臨床決策。」
利益衝突聲明
Curigliano博士與多家藥廠有合作關係；Gralow博士無利益衝突；Krop博士及其配偶與數間生技公司有關聯。
資料來源 : https://ascopost.com/issues/september-10-2024/t-dxd-effective-for-breast-tumors-with-her2-low-and-her2-ultralow-expression-in-earlier-line-of-therapy/