KRAS基因突變，被稱爲世界上最難對付的基因突變，最近迎來了巨大突破性進展。2021年5月29日，美國 FDA 宣布加速批準安進 (Amgen, AMGN.US) 公司開發的 Lumakras (sotorasib, AMG510) 上市，用於治療腫瘤攜帶 KRAS G12C突變的非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者。這是在人們發現KRAS突變能致癌以後，四十多年來，首個獲批用於臨床的針對KRAS突變的靶向藥物。
安進獲批上市的 Sotorasib 的就是隻針對攜帶 KRAS-G12C 突變的腫瘤細胞,這是全球範圍内首款靶向 KRAS 蛋白的抗腫瘤藥物，具有劃時代的意義，打破 KRAS 靶點的「不可成藥」的「魔咒」，使「不可成藥」靶點成爲曆史。據專家介紹，已經有不少患者在他們的幫助下開始使用該藥物。
KRAS G12C 到底是什麽意思？
這是 KRAS 基因突變的一種亞型。KRAS 基因在腫瘤中突變有幾種主要的亞型，除了G12C，還有G12V、G13V、G12D、G13D 等，也就是蛋白的第12個或第13個氨基酸發生了特殊的突變，從而産生了一個強致癌基因。
Sotorasib是KRAS靶向藥,但並不是對所有 KRAS 突變細胞都有效,而是隻針對攜帶 KRAS-G12C突變的腫瘤細胞。所以，準确地說 Sotorasib應該叫 KRAS-G12C 靶向藥。
爲何KRAS 突變如此難對付呢？
醫生最不願意看到 KRAS 基因突變，一方面是具有 KRAS 基因突變的肺癌患者往往化療藥物效果不好，使用培美曲塞、紫杉醇等一線藥物聯合鉑類化療效果要比沒有 KRAS 突變的病人要差。另一方面是隻要有 KRAS 基因突變,，常見的針對 EGFR、ALK、ROS1 等基因的靶向藥物都無法使用。尤其可怕的是 KRAS 基因突變在有些腫瘤裏面的比例很高：近 90% 的胰腺癌、30%的結腸癌和 30%的肺腺癌，患者都有KRAS 突變，這就意味着，這些患者幾乎沒有靶向藥可用，生存期比較短。
而今終於迎來了專門針對KRAS基因的靶向藥物問世，Lumakras (sotorasib,AMG510) 已在美國上市。Sotorasib(AMG 510) 是成功靶向KRAS並進入人體臨床開發的首批小分子抑制劑之一，可靶向抑制攜G12突變的 KRAS蛋白。AMG510與在KRAS G12C突變生成的半胱氨酸共價結合後更傾向於GDP的結合，導致GTP與KRAS的親和力降低，同時阻礙鳥苷酸交換因子催化 GTP 替換 GDP，通過将 KRAS G12C 突變體特異性的不可逆的鎖定在非啓動的 GDP 結合狀態，從而抑制其細胞增殖活性。
臨床前研究表明 AMG 510 可特異性抑制 KRAS G12C 細胞系的生長，從而使 KRAS G12C 突變引起的腫瘤消退。臨床試驗研究顯示 AMG 510 對 KRAS G12C 突變的實體瘤患者的耐受性良好。並且在後續治療期間未發現累積毒性。在聯合用藥臨床前試驗中，AMG 510 與 MAPK 抑制劑或與抗 PD-1 抗體聯合給藥均可顯著增強抗腫瘤活性，即使在 KRAS G12C 表達異質的情況下，AMG 510 也可能是有效的抗腫瘤藥。有研究顯示,接受劑量爲 960 mg 的 Lumakras 治療的患者的總緩解率爲 36% (95% CI:28-45)，疾病控制率達到 81%(95% CI:73-87)，中位緩解持續時間爲 10 個月。
随着對 KRAS 的深入研究,将會有越來越多的關於 KRAS藥物誕生，Lumakras (sotorasib) AMG 510 的上市隻是一個開始,針對 KRAS突變腫瘤,還有很多别的新藥正在臨床研究，除了更多 KRAS-G12C 靶向藥,還有針對KRAS-G12D的靶向藥,針對 SHP2 的靶向藥，針對KRAS/SOS1相互作用的靶向藥，針對KRAS降解的靶向藥等等。希望有越來越多的RAS或是KRAS靶向藥與我們見面，攻克更多抗癌難關，給患者帶來更多選擇與希望效果。