Sotorasib用於KRAS G12C突變的NSCLC:總生存期和探索性亞組分析

CodeBreaK 100 研究的第II期隊列結果顯示,KRAS G12C 抑製劑 sotorasib在治療曾接受治療的有KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者中,實現了37.1%的客觀緩解率和12.5個月的中位總生存期。該研究結果在2021年ASCO年會(摘要 9003)上發表,並由 Ferdinandos Skoulidis醫學博士及其同事發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。

 

試驗結果表明,在經過大量曾接受治療的患者群體中,靶向治療是安全和可耐受的。報告的結果使sortorasib成為第一個在註冊的第II期臨床試驗中證明有總生存獲益的KRAS G12C抑製劑。

 

根據先前報告的CodeBreaK 100的試驗結果,Sotorasib於2021年5月28日獲得美國食品和藥物管理局的批准。這是有史以來第一個獲得監管部門批准的直接KRAS抑製劑。

 

負責人Skoulidis博士 (德克薩斯大學,安德森癌症中心胸腔/頭頸腫瘤學助理教授) 說:“30多年來,KRAS一直是一個難以捉摸的治療靶點,被認為是‘不可成藥的’。該試驗提供了令人信服的證據,表明可以成功且選擇性地靶向突變KRAS,從而在在不影響生活質量的情況下顯著延長生存期”,“這些結果以及sotorasib的監管批准,代表了 KRAS G12C的突變肺癌患者的一個重要里程碑,他們現在有一個批准的靶向治療選擇。”

 

KRAS 是 NSCLC 中最常見的致癌驅動因素,在25%至30%的患者中發生突變。 Sotorasib(也稱為AMG 510)是一種不可逆的選擇性小分子抑製劑,其靶向為特定類型的突變KRAS蛋白,稱為KRAS G12C,而所有肺腺癌中約有13%發現這種蛋白。

 

反應和毒性

單臂、多中心試驗招募了126名局部晚期或轉移性KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者,這些患者在接受免疫檢查點抑製劑和/或鉑類化療後有病情發展。Sotorasib 是一種每日一次的口服藥物。主要終點是客觀反應,由獨立的中央審查評估。

 

研究發現46名患者(37.1%)出現客觀緩解,包括4名完全緩解(3.2%)和42名部分緩解(33.9%)。共有100名患者(80.6%)疾病得到控制,腫瘤縮小或保持穩定。中位總生存期為 12.5個月,中位緩解持續時間為11.1個月,中位無進展生存期為6.8個月。

 

據報導,毒性是可控的,主要是低級的,只有9名患者(7.1%)因為治療相關的不良事件而停止治療。在發生治療相關不良事件的88名患者(69.8%)中,25名(19.8%) 為3級,1名(0.8%)為4級。

 

研究參與者的中位年齡為63.5歲;50%是男性,50%是女性。大多數患者(81.7%)是白人,其次是亞洲人(15.1%)、黑人(1.6%)和其他種族(1.6%)。患者接受了最多三種先前的治療,96.8% 的患者患有轉移性疾病。共有81%的患者之前接受過鉑類化療和免疫檢查點抑製劑治療。

 

Skoulidis 博士說﹕“10名患者中有8名腫瘤縮小或保持穩定,這些患者的症狀經常得到改善”,“他們能夠過上更長壽、更積極的生活,因為這種靶向治療與任何會對患者生活質量產生不利影響的主要毒性無關。”

 

分子亞組分析

該研究還分析了分子亞組之間的反應,並在STK11突變患者中發現了特別令人鼓舞的結果,而KEAP1沒有並發突變。該組的50%的客觀緩解率和11個月的中位無進展生存期值得注意,因為 STK11 突變的腫瘤往往對標準治療(包括免疫治療和化療)反應不佳。

 

在根據 PD-L1 表達和腫瘤突變負荷定義的亞組中也觀察到了反應。

 

該藥物在具有廣泛基線特徵的患者中顯示出廣泛且一致的活性,這些特徵與年齡、以前的治療方法和其他人口統計數據有關。

 

Skoulidis 博士說﹕“這些研究結果改變了實踐,但我們的工作還沒有完成”,“正在進行廣泛的努力,以了解對sotorasib反應的決定因素,並找出所有可能的耐藥機制。這些結果代表了我們在對抗KRAS突變腫瘤方面取得的進展的基礎一步,並且可能成為更有效的聯合方案的墊腳石。未來看起來很有希望。”

 

關鍵點

  • 研究發現46名患者(37.1%)出現客觀反應,包括4名完全反應(3.2%)和42名部分反應(33.9%)。
  • 中位總生存期為12.5個月,中位緩解持續時間為11.1個月,中位無進展生存期為6.8個月。
  • 毒性是可控的,和主要是低級的。