“壞脂肪”抑制殺傷性T細胞攻擊癌癥

為了讓癌癥生長和擴散,它必須逃避我們的免疫細胞,特別是專門的“殺手” T細胞的檢測。由 Susan Kaech 教授領導的 Salk  研究人員發現,腫瘤內部的環境(腫瘤微環境)包含大量氧化脂肪分子,當被殺傷性 T 細胞攝取時,會抑制它們殺死癌細胞的能力。在惡性循環中,那些需要能量的 T  細胞會增加細胞脂肪轉運蛋白 CD36 的水平,不幸的是,CD36 使它們飽和了更多的氧化脂肪,并進一步削弱了它們的抗腫瘤功能。
該發現于2021 年 6 月 7 日在線發表在《免疫》雜志上,提出了通過減少殺傷性 T  細胞中的氧化脂質損傷來保護免疫系統抗癌能力的新途徑。識別這些在腫瘤微環境中引起免疫抑制的因素可以導致開發新的癌癥免疫療法。
我們知道腫瘤對于健康細胞來說是一個代謝不利的環境,但闡明哪些代謝過程發生了改變以及這如何抑制免疫細胞功能是癌癥研究的一個重要領域,正在獲得很多關注,資深作者  Kaech 說。 Salk 的 NOMIS 免疫生物學和微生物發病機制中心主任。我們的研究結果揭示了腫瘤中一種新的免疫抑制模式,涉及通過細胞脂肪轉運蛋白  CD36 在 T 細胞中輸入氧化脂肪(AKA 脂質),這會在局部損害它們的抗腫瘤功能。

新興的癌癥免疫代謝領域研究免疫細胞代謝如何在腫瘤內重新編程并受營養可用性變化的驅動。雖然科學家們知道腫瘤會積累脂肪,而且這種積累與免疫功能障礙有關,但這種關系的細節尚不清楚。
該團隊與加州大學圣地亞哥分校的 Joseph Witztum 實驗室和 Salk 質譜核心設施的 Antonio Pinto  合作,確定腫瘤含有大量脂質,尤其是氧化脂質,這些脂質通常存在于氧化的低密度脂蛋白中(低密度脂蛋白),通常被認為是壞脂肪。然后,他們觀察了殺傷性 T  細胞如何對腫瘤中的氧化 LDL 做出反應,并發現殺傷性 T 細胞通過增加其表面的 CD36 并攝取大量氧化脂質來適應腫瘤微環境。與耶魯大學 Brinda Emu  的實驗室合作,他們發現這個過程可以作為催化劑在殺傷性 T 細胞內部驅動更多的脂質氧化,并最終抑制它們的防御。
接下來,該團隊采用各種方法來研究 CD36 如何損害殺傷性 T 細胞功能。他們創建了 T 細胞上缺乏 CD36 的小鼠模型,并使用抗體來阻斷  CD36。他們證實,CD36 通過增加氧化脂質的輸入來促進腫瘤中的 T 細胞功能障礙,這會導致 T 細胞內更大的脂質氧化和損傷,并觸發應激反應蛋白 p38  的激活。
我們發現,當 T 細胞受到氧化脂質的壓力時,它們會關閉其抗腫瘤功能,Salk 博士后研究員、該論文的第一作者 Shihao Xu 說。
該團隊還發現了新的治療機會,通過免疫療法通過抗體療法阻斷 CD36 或通過過度表達谷胱甘肽過氧化物酶  4(GPX4,一種去除細胞中氧化脂質的關鍵分子)來減少脂質氧化并恢復殺傷性 T 細胞在腫瘤中的功能。
重要的是,脂質氧化不僅僅發生在 T  細胞中;它也發生在腫瘤細胞中,過多會導致細胞死亡。事實上,將腫瘤細胞中的脂質氧化增加到致死水平的癌癥研究令人興奮,但 Kaech  和她的團隊敦促謹慎行事。
既然我們已經發現了 T 細胞對脂質氧化應激的這種脆弱性,我們可能需要找到更有選擇性的方法來誘導腫瘤細胞中而不是 T 細胞中的脂質氧化,擔任  NOMIS 主席的 Kaech 說。索爾克。否則,我們可能會在這個過程中破壞抗腫瘤 T 細胞,我們的工作展示了一些有趣的可能性。
來源:材料由索爾克研究所提供。注意:內容可以根據樣式和長度進行編輯。
期刊參考:
Shihao Xu, Omkar Chaudhary, Patricia Rodríguez-Morales, Xiaoli Sun, Dan  Chen, Roberta Zappasodi, Ziyan Xu, Antonio FM Pinto, April Williams, Isabell  Schulze, Yagmur Farsakoglu, Siva Karthik Varanasi, Jun Siong Low, Wenxi Tang,  Haiping Wang, Bryan McDonald、Victoria Tripple、Michael Downes、Ronald M.  Evans、Nada A. Abumrad、Taha Merghoub、Jedd D. Wolchok、Maxim N. Shokhirev、Ping-Chih  Ho、Joseph L. Witztum、Brinda Emu、Guoliang Cui、Susan M . 凱奇。清道夫受體 CD36  對氧化脂質的攝取促進了腫瘤中 CD8 T 細胞的脂質過氧化和功能障礙。免疫,2021;DOI: