正如《新英格蘭醫學雜誌》報導的那樣，對第III期 KEYNOTE-177試驗的第二次中期分析顯示，與fluorocuracil(5-FU) 的化療比較，在晚期微衛星不穩定性高 (MSI-H) 或錯配修復缺陷 (dMMR) 結直腸癌患者中，將Pembrolizumab作為一線治療的無進展生存期顯著延長。這項研究由醫學博士 Thierry André 及其同事報告。該試驗支持 2020 年 6 月Pembrolizumab用於不可切除或轉移性微衛星不穩定性高 (MSI-H) 或錯配修復缺陷 (dMMR)結直腸癌患者的一線治療。
試驗詳情
在開放標籤試驗中，2016 年 2 月至 2018 年 2 月期間，來自 23 個國家的 192 個地點的 307 名患有可測量疾病的患者被隨機分配接受每 3 週 200 毫克的pembrolizumab（n = 153）或研究者在隨機分配之前選擇的化療方案（n = 154）。化療方案包括單獨使用 mFOLFOX6（oxaliplatin、leucovorin、5-FU）（n = 11）或聯合bevacizumab（n = 64）或cetuximab（n = 5）和單獨使用 FOLFIRI（leucovorin、5-FU、irinotecan）（n =16) 或與bevacizumab (n = 36) 或西妥昔單抗 (n = 11) 聯合使用。每 2 週重複一次化療方案。繼續治療最多 35 個劑量的 pembrolizumab 或直到疾病進展、不可接受的毒性、疾病、或醫生或患者決定退出試驗。Pembrolizumab組和化療組共有 153 名患者和 143 名患者接受了至少一劑試驗治療（原治療人群）。主要終點是實體瘤反應評估標準 1.1 版的疾病進展，由盲法獨立中央審查確認，以及意向治療人群的總生存期。接受化療的患者可以在疾病進展後轉用pembrolizumab。
無進展和總體生存
在 2020 年 2 月數據截止時，中位隨訪時間為 32.4 個月（範圍 = 24.0-48.3 個月）。Pembrolizumab組的中位無進展生存期為 16.5 個月（95% 置信區間 [CI] = 5.4-32.4 個月），而化療組為 8.2 個月（95% CI = 6.1-10.2 個月）（風險比 [HR] = 0.60，95% CI = 0.45–0.80，P = .0002）。 12 個月和 24 個月的無進展生存率分別為 55.3% 與 37.3% 和 48.3% 與 18.6%。 24 個月隨訪（由於違反比例風險假設而分析）後無進展生存期的估計限制平均生存時間為 13.7 個月（範圍 = 12.0-15.4 個月）與 10.8 個月（範圍 = 9.4-12.2 個月）。在幾乎所有評估的亞組中，風險比都支持pembrolizumab。
在數據截止時，化療組中的 56 名患者 (36%) 已交叉接受pembrolizumab治療。另有 35 名患者在試驗之外接受了抗 PD-1 或抗 PD-L1 治療，在意向治療中，抗 PD-1 或抗 PD-L1 治療的總體交叉率為 59%人口。數據截止時的總體生存數據不成熟，分析所需的事件發生率為 66%；pembrolizumab組 56 名患者和化療組 69 名患者死亡。
在 43.8% 和 33.1% 的患者中觀察到客觀反應，完全反應分別為 11.1% 和 3.9%。未達到反應的中位持續時間（範圍 = 2.3+ 至 41.4+ 個月）與 10.6 個月（範圍 = 2.8-37.5+ 個月），82.6% 與 35.3% 的反應者的反應持續至少 24 個月。
不良事件
Pembrolizumab組中56% 的患者發生≥ 3 級不良事件，而化療組為 78%。Pembrolizumab組最常見的不良事件是高血壓（化療組 7% 對 5%）、腹瀉（6% 對 11%）、腹痛（5% 對 6%）和貧血（5% 對 10%） .化療組最常見的不良事件是中性粒細胞計數減少（派姆單抗組 17% 對 0%）、中性粒細胞減少（15% 對 0%）、腹瀉和貧血。不良事件導致 14% 和 12% 的患者停止治療。不良事件導致 6 名患者 (4%) 和 7 名患者 (5%) 死亡，化療組中的 1 名死亡被認為與治療有關。 80% 與 99% 的患者發生任何級別的治療相關不良事件，22% 與 66% 的患者發生≥ 3 級。
Pembrolizumab組中47 名患者 (31%) 和化療組中18 名患者 (13%) 發生免疫介導的不良事件或輸液反應，14 名患者 (9%) 和 3 名患者 (2%) 發生 3 級或 4 級反應。
研究人員得出結論：“當作為微衛星不穩定性高 (MSI-H) 或錯配修復缺陷 (dMMR)轉移性結直腸癌的一線治療時，pembrolizumab比化療顯著延長了無進展生存期，與治療相關的不良事件更少。”