晚期尿路上皮癌耐藥還能用什麽療法？Padcev生存優勢明顯
晚期尿路上皮癌患者在基於鉑類的化療和免疫療法之後治療選擇十分有限。前段時間，歐洲藥品管理局人用藥品委員會(CHMP)已經通過了一項積極的意見，支持批準Padcev(enfortumab vedotin)作為單藥治療曾接受過含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成年患者。
Padcev藥物介紹
商品名：Padcev
藥品名：Enfortumab vedotin
生產方：Astellas Pharma
Padcev是一種首創的(first-in-class)抗體藥物偶聯物(ADC)，靶向在膀胱癌中高度表達的一種細胞表面蛋白。該藥由靶向連接蛋白-4(Nectin-4)的人IgG1單克隆抗體enfortumab與細胞毒制劑MMAE(monomethyl auristatin E，單甲基奧瑞他汀E，一種微管破壞劑)偶聯而成。Nectin-4是一種在包括尿路上皮癌在內的多種實體腫瘤中高度表達的治療靶點。2019年12月，Padcev獲得美國FDA加速批準，用於治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。
Padcev試驗治療數據
該建議基於3期EV-301試驗(NCT03474107)的結果。EV-301招募了至少18歲的患者，他們在基線時患有組織學或細胞學證實的尿路上皮癌和放射學記錄的轉移性或不可切除的局部晚期疾病。要符合入選資格，患者需要ECOG表現狀態為0或1，並且在接受PD-1或PD-L1抑制劑治療期間或之後出現放射學進展或復發。所有患者還必須事先接受過含鉑方案的治療。
那些預先存在的2級或更高的感覺或運動神經病變，或經歷過與先前治療有關的持續的臨床重大毒性反應，活動性中樞神經系統轉移，未受控制的糖尿病，或活動性角膜炎或角膜潰瘍，都被排除。其他排除標準包括那些以前接受過1種以上的化療方案治療局部晚期或轉移性疾病的人。
研究參與者按1:1的比例隨機接受Padcev(n = 301)或化療(n = 307)。研究組的參與者在28天治療周期的第1、8和15天接受ADC的靜脈注射(IV)，劑量為1/25毫克/公斤體重。對照組的患者接受研究者選擇的化療，其中可能包括以下任何藥物。體表面積75毫克/平方米的靜脈注射多西紫杉醇(n = 117);175毫克/平方米的靜脈注射紫杉醇(n = 112);或320毫克/平方米的靜脈注射乙烯利(n = 78)。化療藥物在21天周期的第1天投放。
分層因素包括ECOG表現狀態(0 vs 1)、地理區域和基線肝轉移。該試驗的主要終點是OS。關鍵的次要終點包括研究者評估的PFS和RECIST v1.1標準的臨床反應。安全性也是另一個次要端點。兩個治療組之間的基線特征非常平衡。中位年齡為68歲(範圍為30-88歲)，77.3%的患者為男性。此外，調查組中77.7%的患者有內臟疾病，而對照組中81.7%的患者有內臟疾病。在兩個研究組中，出現肝轉移的患者數量相當。
在2020年7月15日的數據截止時，Padcev組的中位治療時間為5.0個月(範圍為0.5-19.4)，化療組為3.5個月(範圍為0.2-15.0)。在11.1個月的中位隨訪中，與研究者選擇的化療相比，Padcev的總生存期(OS)更長，分別為12.88個月(95%CI，10.58-15.21)與8.97個月(95%CI，8.05-10.74)(HR，0.70;95%CI，0.56-0.89;P = 0.001)。
與化療相比，Padcev也延長了無進展生存期(PFS)，分別為5.55個月(95% CI，5.32-5.82)和3.71個月(95% CI，3.52-3.94)，轉化為疾病進展或死亡風險降低38%(HR，0.62;95% CI，0.51-0.75;P<0.001)。
該試驗的其他結果顯示，在調查組中，12個月時活著的病人的估計百分比為51.5%(95%CI，44.6%-58.0%)，在對照組中為39.2%(95%CI，32.6%-45.6%)。此外，Padcev的OS和PFS優勢也在試驗的大多數亞組中被觀察到。
Padcev引起的確認總反應率為40.6%(95%CI，34.9%-46.5%)，而化療為17.9%(95%CI，13.7%-22.8%)(P < .001)。亞組分析的數據被證明與試驗的主要分析中觀察到的數據一致。調查組中4.9%的患者獲得完全反應(CR)，而對照組中隻有2.7%。在那些對治療出現CR或部分反應的患者中，Padcev的中位反應時間為7.39個月，化療為8.11個月。Padcev和化療組的疾病控制率分別為71.9%(95%CI，66.3%-77.0%)和53.4%(95%CI，47.5%-59.2%)(P < .001)。
關於安全性，93.9%的接受Padcev的患者與91.8%的接受化療的患者出現了治療相關的毒性反應;分別有51.4%和49.8%的患者出現了3級或以上的影響。患者最常經歷的治療相關不良反應(TRAEs)包括Padcev的斑丘疹(7.4%)、疲勞(6.4%)和中性粒細胞計數減少(6.1%)，以及化療的中性粒細胞計數減少(13.4%)、貧血(7.6%)、白細胞計數減少(6.9%)、中性粒細胞減少(6.2%)和發燒性中性粒細胞減少(5.5%)。
此外，32.4%的患者出現TRAE，導致劑量減少，51.0%導致治療中斷，13.5%導致退出。這些比率在化療組分別為27.5%、18.9%和11.3%。與Padcev特別有關的最常見的治療相關毒性是皮膚反應和周圍神經病變。在Padcev治療組中，43.9%的患者出現了治療相關的皮疹;在化療組中，這一比例為9.6%。
溫馨提示：Padcev在晚期尿路上皮癌患者群體中顯示出明顯抗癌活性，有望幫助這些患者獲取更長久的生存期和更高的生活質量。