肺癌是全世界癌癥相關死亡的頭號原因，其中ALK陽性腫瘤約占非小細胞肺癌(NSCLC)病例的3-5%。在靶向療法和免疫療法上市之前，晚期NSCLC患者的5年生存率只有5%。資料顯示，抗癌新藥勞拉替尼Lorlatinib是第三代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，此前已獲批用于一線治療ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者。
Libtayo藥物介紹
商品名：Lorbrena
藥品名：Lorlatinib
中文名：勞拉替尼
生產商：輝瑞(Pfizer)
勞拉替尼Lorlatinib是一種第三代ALK抑制劑，屬于ALK/ROS1雙靶點抑制劑。雖然許多ALK陽性轉移性NSCLC患者最初對TKI治療有反應，然而耐藥是不可避免的問題，勞拉替尼可有效對抗各類ALK繼發的耐藥基因突變，并且有較強的中樞神經系統滲透性，保持腦組織中較高的血藥濃度。
勞拉替尼國際研究數據
CROWN研究是一項確認性III期研究，旨在將加速批準轉換為完全批準。基于CROWN研究的陽性結果，這些數據將在美國FDA實時腫瘤學審查(RTOR)試點項目下進行審查，并將與其他監管機構進行分享，以支持完全批準，并申請批準Lorbrena一線治療適應癥：用于治療先前沒有接受過治療的ALK陽性轉移性NSCLC患者。
CROWN試驗共入組了296例先前未接受過治療(初治)的ALK陽性晚期NSCLC患者。研究中，這些患者以1:1的比例隨機分配，接受勞拉替尼Lorlatinib單藥治療(n=149)或Xalkori(克唑替尼)單藥治療(n=147)。主要終點是基于盲法獨立中心審查(BICR)評估的無進展生存期(PFS)。次要終點包括基于研究調查員評估的PFS、總生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)、顱內ORR、安全性。
結果顯示，在預先指定的中期分析時，研究達到了主要終點：根據BICR評定結果，與Xalkori相比，勞拉替尼Lorlatinib治療在PFS方面有統計學意義和臨床意義的改善(HR=0.28;95%CI:0.19-0.41;p<0.001)、相當于將疾病進展或死亡風險降低了72%。次要終點方面，在中期分析時，OS數據尚未成熟。ORR方面，勞拉替尼Lorlatinib組為76%(95%CI:68-83)、Xalkori組為58%(95%CI:49-66)。
此外，與Xalkori相比，勞拉替尼Lorlatinib表現出增強的顱內活性：在12月時，勞拉替尼Lorlatinib組有96%(95%CI:91-98)的患者無中樞神經系統(CNS)進展，Xalkori組為60%(95%CI:0.49-0.69)。在有腦轉移的患者(n=30)中，勞拉替尼Lorlatinib組顱內ORR為82%(95%CI:0.57-0.96;n=14)，Xalkori組為23%(95%CI:0.05-0.54，n=3)，顱內完全緩解率(CRR)分別為71%、8%。
安全性方面，在勞拉替尼Lorlatinib治療組≥20%的人群中，發生于任何≥3-4級的實驗室異常惡化中最常見的不良事件(AEs)為水腫(56%)，體重增加(38%)，周圍神經病變(35%)，認知作用(21%)，腹瀉(21%)，呼吸困難(20%)和高甘油三酯血癥(22%)。接受勞拉替尼Lorlatinib治療的人中有34%發生嚴重的AE;最常見的嚴重不良事件是肺炎(4.7%)，呼吸困難(2.7%)，呼吸衰竭(2.7%)，認知作用(2.0%)和發熱(2.0%)。有3.4%發生致命性AE，包括肺炎(0.7%)，呼吸衰竭(0.7%)，急性心力衰竭(0.7%)，肺栓塞(0.7%)和猝死(0.7%)。6.7%的人因AE導致永久停藥。
溫馨提醒：研究結果表明，勞拉替尼Lorlatinib有潛力成為一種改變ALK陽性NSCLC臨床實踐的一線治療選擇。