LEAP-001研究未達主要終點，但Lenvatinib/Pembrolizumab仍對特定子宮內膜癌亞組顯示療效
備受矚目的ENGOT-en9/LEAP-001子宮內膜癌臨床試驗未能達到其兩項主要終點。在2024年婦科腫瘤學會（SGO）年會上，研究團隊報告指出，對於晚期或復發性子宮內膜癌的一線治療，lenvatinib（樂伐替尼）聯合pembrolizumab（帕博利珠單抗）在整體患者群或錯配修復功能正常（pMMR）腫瘤患者中，均未顯著改善無進展生存期（PFS）或總生存期（OS）。然而，在錯配修復缺陷（dMMR）腫瘤患者中，該組合仍觀察到明顯療效[1]。
該研究未達主要終點的消息已由藥廠於2023年12月初步公布。在SGO會議上，奧地利因斯布魯克醫學大學的Christian Marth博士進一步分析數據並指出：「在特定亞組中，lenvatinib/pembrolizumab相比紫杉醇/卡鉑（paclitaxel/carboplatin）延長了無進展生存期和總生存期。」他特別提到，dMMR患者以及曾接受新輔助或輔助化療的患者，其反應率及反應持續時間均優於化療組。
「Lenvatinib/pembrolizumab在亞組中展現生存獲益，應視為pMMR晚期患者經系統性治療後疾病進展的重要選擇。」
— Christian Marth博士
Marth博士強調，在III期KEYNOTE-775/Study 309試驗中，lenvatinib聯合pembrolizumab對比化療，無論在整體或pMMR患者中，均顯著改善經治患者的PFS和OS[2]。基於此結果，該組合已成為晚期或復發性子宮內膜癌在既往治療失敗後的標準療法。
近期RUBY[3]和NRG-GY018[4]試驗顯示，一線治療中免疫檢查點抑制劑聯合化療可提升療效。而LEAP-001則直接比較lenvatinib/pembrolizumab與紫杉醇/卡鉑用於一線治療的效果。
ENGOT-en9/LEAP-001試驗細節
這項III期研究納入來自22國的842名患者，包括未經治療或新輔助/輔助化療後6個月以上復發的患者。隨機分配至：
實驗組：每3週pembrolizumab + 每日20 mg lenvatinib（最多35週期）
對照組：紫杉醇/卡鉑（最多7週期）
主要終點為意向治療人群（ITT）及pMMR患者的PFS和OS。中位隨訪38.4個月後，結果顯示：
整體及pMMR人群中，lenvatinib/pembrolizumab未顯著改善OS或PFS（表1）。
兩組客觀反應率（ORR）介於50%-55%。
特定亞組仍見療效
儘管主要分析未達標，但在dMMR亞組（200人）中，lenvatinib/pembrolizumab表現出顯著優勢：
中位PFS：31.8個月 vs 9.0個月（HR=0.61；95% CI=0.40–0.92）
中位OS：未達到 vs 未達到（HR=0.57；95% CI=0.36–0.91）
24個月OS率：82.9% vs 62.6%
ORR：72.0% vs 58.0%
反應持續時間：未達到 vs 11.7個月
此外，曾接受化療的患者（包括pMMR亞組）亦觀察到PFS和OS改善：
全人群PFS：15.0個月 vs 8.3個月（HR=0.52）
pMMR亞組PFS：12.5個月 vs 8.3個月（HR=0.60）
安全性與生活品質
兩組生活品質評分相近，但不良反應譜不同：
lenvatinib/pembrolizumab組：高血壓、甲狀腺功能減退、腹瀉、蛋白尿發生率較高。
化療組：神經病變、噁心、貧血、脫髮更常見。
專家觀點：未解之謎與未來方向
德州腫瘤中心的Robert L. Coleman博士（SGO特邀評論員）指出，儘管主要終點未達，但dMMR亞組的免疫治療信號值得關注：「化療期間曲線無差異，但6個月後PFS與OS開始分離，即使對照組31%患者交叉接受免疫治療，OS仍見改善。」
他提出關鍵問題：
化療後維持治療是否為更佳策略？
pMMR患者中化療暴露史是否影響免疫治療效果？
目前，GOG-3064（pembrolizumab）和DOMENICA（dostarlimab）試驗正探索dMMR患者以單藥免疫治療取代化療的可行性，而pMMR患者的維持治療方案亦在評估中。
利益披露：Marth博士報告與衛材（Eisai）和默沙東（MSD）的合作關係；Coleman博士披露與多家藥企的財務往來。
資料來源：https://ascopost.com/issues/june-10-2024/study-misses-endpoints-but-still-shows-benefit-for-lenvatinibpembrolizumab-in-endometrial-cancer-subsets/