KRAS基因突變,被稱為世界上最難對付的基因突變,最近迎來了巨大突破性進展。2021年5月29日,美國FDA宣布加速批準安進(Amgen,AMGN.US)公司開發的Lumakras(sotorasib,AMG510)上市,用於治療腫瘤攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者。這是在人們發現KRAS突變能致癌以後,四十多年來,首個獲批用於臨床的針對KRAS突變的靶向藥物。
安進獲批上市的Sotorasib的就是隻針對攜帶KRAS-G12C突變的腫瘤細胞,這是全球範圍內首款靶向KRAS蛋白的抗腫瘤藥物,具有劃時代的意義,打破KRAS靶點的“不可成藥”的“魔咒”,使“不可成藥”靶點成為歷史。據專家介紹,已經有不少患者在他們的幫助下開始使用該藥物。
KRAS-G12C到底是什麽意思?
這是KRAS基因突變的一種亞型。KRAS基因在腫瘤中突變有幾種主要的亞型,除了G12C,還有G12V、G13V、G12D、G13D,等,也就是蛋白的第12個或第13個氨基酸發生了特殊的突變,從而產生了一個強致癌基因。Sotorasib是KRAS靶向藥,但並不是對所有KRAS突變細胞都有效,而是隻針對攜帶KRAS-G12C突變的腫瘤細胞。所以,準確地說,Sotorasib應該叫KRAS-G12C靶向藥。
為何KRAS突變如此難對付呢?
醫生最不願意看到KRAS基因突變,,一方面是具有KRAS基因突變的肺癌患者往往化療藥物效果不好,使用培美曲塞、紫杉醇等一線藥物聯合鉑類化療效果要比沒有KRAS突變的病人要差。另一方面是隻要有KRAS基因突變,常見的針對EGFR、ALK、ROS1等基因的靶向藥物都無法使用。尤其可怕的是,KRAS基因突變在有些腫瘤裏面的比例很高:近90%的胰腺癌、30%的結腸癌和30%的肺腺癌，患者都有KRAS突變,這就意味著,這些患者幾乎沒有靶向藥可用,生存期比較短。
而今終於迎來了專門針對KRAS基因的靶向藥物問世, Lumakras(sotorasib,AMG510)已在美國上市。
sotorasib(AMG 510)是成功靶向KRAS並進入人體臨床開發的首批小分子抑制劑之一,可靶向抑制攜帶G12C突變的KRAS蛋白。AMG 510與在KRAS G12C突變生成的半胱氨酸共價結合後更傾向於GDP的結合,導致GTP與KRAS的親和力降低,同時阻礙鳥苷酸交換因子催化GTP替換GDP,通過將KRAS G12C突變體特異性的不可逆的鎖定在非激活的GDP結合狀態,從而抑制其細胞增殖活性。
臨床前研究表明AMG 510可特異性抑制KRAS G12C細胞系的生長,從而使KRAS G12C突變引起的腫瘤消退。臨床試驗研究顯示,AMG 510對KRAS G12C突變的實體瘤患者的耐受性良好,並且在後續治療期間未發現累積毒性。在聯合用藥臨床前試驗中,AMG 510與MAPK抑制劑或與抗PD-1抗體聯合給藥均可顯著增強抗腫瘤活性,即使在KRAS G12C表達異質的情況下,AMG 510也可能是有效的抗腫瘤藥。有研究顯示,接受劑量為960 mg的Lumakras治療的患者的總緩解率為36%(95% CI:28-45),疾病控制率達到81%(95% CI:73-87),中位緩解持續時間為10個月。
隨著對KRAS的深入研究,將會有越來越多的關於KRAS藥物誕生,Lumakras(sotorasib)AMG 510的上市隻是一個開始,針對KRAS突變腫瘤,還有很多別的新藥正在臨床研究,除了更多KRAS-G12C靶向藥,還有針對KRAS-G12D的靶向藥,針對SHP2的靶向藥,針對KRAS/SOS1相互作用的靶向藥,針對KRAS降解的靶向藥,等等。希望有越來越多的RAS或是KRAS靶向藥與我們見面,攻克更多抗癌難關,給患者帶來更多選擇與希望效果。