EGFR ex20ins突變肺癌化療耐藥怎麽辦？靶向新藥Exkivity抗癌活性突出
高達12%的EGFR突變非小細胞肺癌患者有EGFR 20號外顯子插入突變(EGFR ex20ins)，傳統EGFR靶向藥在這類型患者中活性有限。2021年世界肺癌大會上的一項試驗結果顯示，靶向新藥Exkivity在以前接受過鉑類治療(PPP)的EGFR外顯子20插入突變陽性非小細胞肺癌患者中表現出臨床活性，無論他們是否以前接受過PD-1/PD-L1免疫治療。
Exkivity國際研究數據
在這項由3部分組成的1/2期試驗(NCT02716116)中，研究人員正在探索Exkivity對患有EGFR 20號外顯子插入突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的PPP的療效和安全性，在有和沒有先前PD-1/PD-L1抑制劑的亞群中。該研究還包括劑量遞增、擴展和延長(EXCLAIM)隊列。主要終點是由IRC評估的RECIST 1.1標準確認的ORR;次要結果指標是研究者評估的ORR、IRC評估的DCR、反應持續時間(DOR)和PFS。總生存期(OS)也被評估。所有接受了至少1個劑量的Exkivity的患者都可進行安全性評估。
試驗的第一部分，即劑量遞增階段，是對晚期非小細胞肺癌患者的3+3設計，ECOG表現評分為0至2;6名患者之前接受過鉑類治療。第二部分是擴展階段，其中Exkivity的劑量為每天160毫克。主要終點是通過RECIST 1.1標準的ORR;次要終點是安全性、耐受性、藥代動力學和療效。試驗的第三部分，即EXCLAIM擴展隊列，包括以前治療過的EGFR 20號外顯子插入突變陽性疾病的患者(n = 96;PPP [n = 86])。
該研究第二部分內有6個隊列：那些先前接受過鉑類治療和難治性EGFR第20號外顯子插入突變且無活動性可測量的中樞神經系統(CNS)轉移(隊列1);難治性HER2第20號外顯子插入或點突變且無活動性可測量的CNS轉移(隊列2);難治性EGFR或HER2第20號外顯子插入或點突變且有可測量的活躍CNS轉移(隊列3)。治療無效或難治的其他EGFR突變，有或沒有T790M突變，以及不常見的EGFR突變(隊列4);難治的EGFR 20號外顯子插入突變，之前對EGFR TKI有反應(隊列5);治療無效的EGFR 20號外顯子插入突變(隊列6);以及難治的其他腫瘤類型(非非小細胞肺癌)的EGFR/ HER2突變(隊列7)。
在所有3個試驗部分中，以前接受過以鉑類為基礎的化療的患者都被包括在內。所有患者的ECOG表現為0至1，並且之前接受過至少1種局部晚期或轉移性疾病的治療。Exkivity的給藥劑量為每天160毫克。在會議上介紹的結果包括所有3個試驗部分的所有PPP(n = 114)。數據截止日期為2020年11月1日。
在PPP人群中，49名患者(43%)曾接受過免疫治療，無論是作為單項治療還是與化療聯合使用。在之前接受過PD-1/PD-L1治療的患者中(n = 48)，32人(67%)之前接受過至少2種系統性抗癌治療，28人(58%)最近接受的治療是免疫治療。中位年齡為60歲(範圍為27-84)，66%的患者為女性;60%的患者為亞洲人，大多數(98%)為腺癌。大多數患者(75%)的ECOG表現狀態為1，並且從不吸煙(71%)。患者之前接受過1次(41%)、2次(32%)或3次以上(27%)系統性抗癌治療。35%的患者在基線時有腦轉移。
結果顯示，在整個PPP子集(n = 114)中，通過獨立審查委員會(IRC)確認的總反應率(ORR)為28%(95% CI，20%-37%)，疾病控制率(DCR)為78%(95% CI，69%-85%)。此外，在先前接受過PD-1/PD-L1治療的PPP子集中(n = 48)，通過IRC確認的ORR為25%(95% CI，14%-40%)，在先前未接受過檢查點阻斷治療的人中(n = 66)，ORR為30%(95% CI，20%-43%)。在總體子集中，通過研究者評估確認的ORR分別為38%(95%CI，24%-53%)和33%(95%CI，22%-46%)。
其他研究結果顯示，在接受和未接受PD-1/PD-L1抑制的PPP亞組患者中，使用Exkivity的中位DOR分別為17.5個月(95%CI，3.7-無法估計[NE])和11.0個月(95%CI，3.8-17.5);通過IRC的6個月或以上的DOR分別為58%和60%。此前接受過PD-1/PD-L1抑制的亞組中，確認的DCR為77%(95%CI，63%-88%)，而此前未接受過檢查點抑制劑的亞組中，DCR為79%(95%CI，67%-88%)。
每組的中位PFS相似，分別為7.4個月(95%CI，5.5-21.1)和7.3個月(5.4-10.2)。各組的中位OS為21.1個月(95%CI，13.1-NE)和24.0個月(95%CI，13.1-NE)。通過IRC評估，兩組患者在靶病變體積與基線的最佳變化和確認應答者的治療時間方面沒有明顯差異。
關於安全性，治療相關的不良事件(TRAEs)在100%的先前接受和未接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者中發生。分別有58%和39%的患者發生了3級或更高的TRAEs，分別有54%和45%的患者發生了嚴重的治療突發不良事件(TEAEs)。
Exkivity藥物介紹
藥品名：Mobocertinib
商品名：Exkivity
生產商：武田制藥
Exkivity是一種強效小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠有針對性地靶向作用於EGFR 20號外顯子插入突變和HER2突變。2019年，FDA已授予Exkivity孤兒藥資格(ODD)，用於治療攜帶HER2突變或EGFR突變(20號外顯子插入突變)的肺癌患者。2020年4月，美國FDA授予了Exkivity突破性藥物資格。2021年9月，該藥獲得FDA批準，用於治療接受含鉑化療期間或之後病情進展、攜帶表皮生長因子受體(EGFR)第20號外顯子插入突變的轉移性非小細胞肺癌患者。
溫馨提示：研究結果顯示Exkivity對既往接受過EGFR ex20ins治療的陽性轉移性非小細胞肺癌患者有臨床意義的益處，而且安全性可控。