結直腸癌化療靶向全失效怎麽辦？雙免疫療法生存率數據拔群
除了高微衛星不穩(MSI-H)患者外，PD-L1單抗對晚期難治性結直腸癌(CRC)患者的療效不顯著，近日研究人員考察了程序性死亡配體1(PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)雙免疫療法(Durvalumab+Tremelimumab)對轉移性難治性CRC患者生存率的影響。
結直腸癌雙免疫療法研究數據
2016年8月至2017年6月，加拿大27個癌癥中心進行了一項隨機2期研究，2018年10月18日對數據進行了分析。入組患者均為有組織學證實的結腸或直腸腺癌患者，接受了所有可用的標準系統治療如氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康和貝伐珠單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗（RAS野生型腫瘤）、瑞戈菲尼；年齡在18歲或以上；器官功能良好。
患者被隨機分配到前4個周期每28天接受75 mg tremelimumab加每28天接受1500 mg durvalumab，或以2:1的比例單獨接受最佳支持性護理(BSC)。研究的主要終點為總生存率(OS)，基線進行微衛星不穩定性(MSI)和腫瘤突變負荷(TMB)評估。
結果顯示，在180名入組患者中（121名男性[67.2%]和59名女性[32.8%]；中位[範圍]年齡，65[36-87]歲），179人接受了治療。中位隨訪15.2個月，durvalumab和tremelimumab的中位OS為6.6個月，BSC的中位OS為4.1個月（危險比[HR]，0.72；90%CI，0.54-0.97；P = .07）。無進展生存期分別為1.8個月和1.9個月（HR，1.01；90% CI，0.76-1.34）。
雙免疫療法組中，3級或4級不良事件的發生率更高(64% vs20%)。在微衛星穩定(MSS)的患者中，Durvalumab-Tremelimumab能顯著改善患者OS(HR：0.66)。血漿TMB為28個變異/megabase或以上的MSS患者具有最大的OS受益(HR：0.34)。研究認為，對於晚期難治性結直腸癌患者，Durvalumab+Tremelimumab雙免疫療法或可改善患者生存期。
結直腸癌雙免疫療法藥物介紹
Durvalumab是一種程序死亡配體1 (PD-L1)阻斷抗體，程序細胞死亡配體-1 (PD-L1)的表達可能被炎癥信號誘導(如，IFN-gamma)，和可能被表達在腫瘤細胞和在腫瘤微環境中腫瘤-關聯免疫細胞上。PD-L1阻斷T-細胞功能以及通過PD-1和CD80 (B7.1) 作用相互活化。通過結合至它的受體，PD-L1減低細毒性T-細胞的活性，增殖，和細胞因子的產生。Durvalumab是一種人免疫球蛋白G1 kappa (IgG1κ)單克隆抗體阻斷PD-L1 與PD-1和CD80 (B7.1)的相互作用。PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80的相互作用能阻斷釋放免疫反應的抑制作用，無需誘導抗體依賴細胞-介導細胞毒性(ADCC)。
Tremelimumab是一種人單克隆抗體，靶向細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)，阻斷CTLA-4的活性、促進T細胞活化、啟動腫瘤免疫反應、促進癌細胞死亡。Tremelimumab與已上市抗體藥物Ipilimumab(伊匹木單抗)靶向的是同一個靶點CTLA-4。
溫馨提示：最新試驗數據表明，對於晚期難治性結直腸癌患者，PD-L1和CTLA-4雙免疫療法（Durvalumab+Tremelimumab）或可改善患者生存期。希望這種療法能夠早日獲批，造福更多患者。