BRAF V600E-突變型膠質瘤的雙重BRAF / MEK抑製作用的研究

 根據第II期籃子研究ROAR的結果,在具有BRAF V600E突變的低級和高級神經膠質瘤患者中,’達布拉非尼’加’曲美替尼’的組合可產生令人鼓舞且持久的反應。美國癌症研究協會(AACR)2021年會的虛擬版介紹了這項結果。採用BRAF抑製劑’達布拉非尼’和MEK抑製劑’曲美替尼’可達致MAPK途徑的雙重抑製作用。

對於高級別神經膠質瘤,雙重抑制組合的研究者評估的客觀緩解率為33%,而對於低級別神經膠質瘤為69%。完全回應分別達到7%和8%。

德克薩斯大學醫學博士安德森癌症中心休斯敦分校的主要作者Vivek Subbiah醫學博士表示 :“分子篩查策略,包括BRAF V600E突變,對於鑑定可能受益於這些療法的患者至關重要。BRAF V600E是神經膠質瘤中一個可操作的驅動突變,我們建議在臨床實踐中對神經膠質瘤患者採用常規檢測。對於這些患者,應將’達拉非尼’加’曲美替尼’視為有意義的治療選擇。”

在多達15%的低度神經膠質瘤,高達80%的間變性多形性黃體星形細胞瘤和大約3%的膠質母細胞瘤中,會發生BRAF突變。’達拉非尼’和’曲美替尼’的組合是BRAF V600E突變的黑色素瘤,間變性甲狀腺癌和肺癌的標準治療方法。

研究細節

ROAR研究是一項非隨機,開放標籤的籃子試驗,評估’達拉非尼’和’曲美替尼’在BRAF V600E突變罕見癌症患者。膠質瘤隊列包括13例低度神經膠質瘤和24例高度神經膠質瘤(定義為3或4級神經膠質瘤)。另外21名高級別神經膠質瘤患者在反應分析中的納入為擴展隊列。總共患者數目為58例患者。

治療由每天兩次150毫克的’達拉非尼’和每天兩次1毫克的’曲美替尼’組成,直至有出現疾病進展,不可接受的毒性或死亡。高級別神經膠質瘤隊列的中位隨訪時間為12.7個月,低級別神經膠質瘤隊列的中位隨訪時間為32.2個月。主要終點是研究者評估的客觀反應率。次要終點包括無進展生存期,反應持續時間和總體生存期。

基線中,低級隊列患者的中位年齡為33歲;54%患有II級腫瘤;1例患者出現IDH突變;多數患者的東部合作腫瘤小組(ECOG)表現狀態為1。在高級隊列中,患者中位年齡為42歲。超過三分之二的患者患有IV級腫瘤。

關鍵結果

在高等級隊列中,最佳總體緩解率為33%(完全緩解率為6%;部分緩解率為27%)。中位緩解時間為36.9個月;24個月時的回複率為68.8%。 6、12和24個月的總生存率分別為78.2%,60.1%和41.8%。

在低年級隊列中,客觀緩解率為69%(完全緩解率為8%;部分緩解率為61%)。在分析時尚未達到中位反應持續時間。在24個月時的估計緩解率為76.2%。

高級別膠質母細胞瘤隊列的中位無進展生存期和總生存期分別為2.8個月和13.7個月。在低等級隊列中,尚未達到中位無進展生存期和總生存期。

對高級別神經膠質瘤隊列的反應進行事後分析顯示,年輕患者的預後較好。18至39歲患者的客觀緩解率為50%,而40歲以上患者的客觀緩解率為17%。年輕患者的中位無進展生存期為18.5個月,而老年患者為1.7個月。總生存期分別為45.2個月和8.7個月。

在治療之前,針對高級神經膠質瘤隊列的23位患者和低級別神經膠質瘤隊列的4位患者,進行了570個基因組的下一代測序。在基線樣品分析中鑑定出的突變和拷貝數變異中,沒有與應答數據相關或預測應答的突變。

在所有58例患者中,最常見的3級和4級不良事件是疲勞(9%),中性粒細胞減少(9%),頭痛(5%)和中性粒細胞減少症(5%)。所有等級中最常見的不良事件是疲勞(50%),頭痛(43%),噁心(34%)和發燒(33%)。

不良事件的劑量減少發生在22例患者(38%)中,有24例患者(41%)出現劑量中斷,和有5例患者(9%)需要中止治療。

研究評論

斯科特·普洛特金,醫學博士,醫學神經腫瘤學家在麻省總醫院癌症中心,波士頓,評論了研究。
Subbiah及其同事的研究結果令人鼓舞。與歷史對照相比,用’達布拉非尼’和’曲美替尼’治療BRAF突變型神經膠質瘤,具有更高的影像學反應率和更長的總生存期。 雖然這些研究結果的臨床影響有限[考慮到這些腫瘤的罕見],數據表明在膠質瘤中,成功地瞄準驅動突變可顯著提高臨床效果。 最終,將需要進行隨機研究來證實這些結果。”Plotkin博士說。