作為非小細胞肺癌（NSCLC）的主要驅動基因之一，間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變以其“發生率低”和“治療療效好”，被稱為“鉆石突變”。
既然是“鉆石突變”，科學家當然不會放過。多年來，針對ALK靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的研發一直是非小細胞肺癌治療領域的熱點話題。
ALK靶向藥物分類
如今，針對ALK突變已有多款靶向藥物獲批上市：
第一代藥物：克唑替尼，它是針對這一突變位點最早上市的藥物，於2011年獲批，療效優於化療，降低了患者在治療中的痛苦。但其缺點是對腦部病竈防治效果不佳，多數患者在一年內發生耐藥。
第二代藥物：塞瑞替尼（Ceritinib）、阿來替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）等，由於改良的分子結構，能更好地滲透到血腦屏障中，控制中樞神經系統轉移性疾病。
第三代藥物：勞拉替尼（Loratinib），可以克服已知的ALK抗性突變並可通過血腦屏障；並且能針對多種前代靶向藥耐藥機制，特別適合對其他藥物耐藥的晚期非小細胞肺癌患者，因此被稱為“兜底神藥”。
今天我們將重點了解其中第二代藥物：布加替尼。這款藥物無論用於一線，還是用於克唑替尼或阿來替尼耐藥後，都具有很好的效果。這些結果已經在臨床試驗中得到了證實，但真實世界臨床實踐的情況往往會更加復雜。
小編將為大家解讀近期發表在《Lung Cancer》雜志的一篇文章，看看真實世界中的布加替尼，能為多線耐藥的ALK突變非小細胞肺癌患者帶來怎樣的選擇。
研究設計
這項研究被稱為UVEA-Brig，是在4個歐洲國家開展的單臂（不設對照組），回顧性真實世界研究。入組的病例是先前接受≥1種ALK抑制劑治療的ALK突變晚期非小細胞肺癌患者。對病例的篩選更多的反映了臨床實踐的真實情況，包括存在腦轉移、體力狀況評分（ECOG PS）≤3分的患者。接受布加替尼治療前，部分患者接受多線ALK-TKI治療，其中近4成接受3線及以上治療，這充分反映出復雜卻真實的臨床情況（圖1）。
入組患者布加替尼給藥方式為：（前7天90mg；隨後180mg，每天一次）。研究主要目的是描述病例特征、臨床表現、治療方法及臨床結局。
圖1 納入病例的先前治療情況
布加替尼能提高生存期嗎？
整體人群治療持續時間為16.5月。對布加替尼用於不同治療時線的各組，我們均能看到患者的臨床獲益：
· 二線治療的中位無進展生存期高達15.3月，總生存期數據尚未成熟。
· 三線治療、四線治療的中位無進展生存期也都接近1年。
· 對五線及以上治療時線患者，中位無進展生存期為8個多月（圖2）。
我們知道，三線及以上時，腫瘤患者的治療選擇往往非常有限，更談不上“精準”了。而布加替尼對三線及以上ALK突變的非小細胞肺癌患者的治療療效仍頗為可觀，讓我們重新看到了希望，後線治療方案的選擇或許也可以精準化。
圖2 布加替尼用於二線及以上NSCLC治療的臨床結局統計
將圖2和圖3的數據對照查看，不難發現：布加替尼使用時線越晚，生存期獲益一般也越小。所以盡早使用布加替尼，或許能獲得更長的生存期。當然，肺癌全程管理十分重要，如何結合其他ALK抑制策略或化療等手段使生存期最大化，值得探討。
圖3 布加替尼用於二線及以上NSCLC治療的無進展生存期（A）和總生存期（B）曲線
布加替尼對腫瘤的緩解情況如何？
在包含各線治療的總體人群中，達到客觀緩解的人群約有四成，而達到疾病控制的人群超過五成（圖4）。對有腦轉移的患者，也有四成達到客觀緩解。這些數據表明，對包含多線耐藥在內的難治性ALK突變晚期非小細胞肺癌患者，或病程中發生中樞神經系統轉移者，布加替尼仍有很好的臨床獲益。
圖4 總體人群中，布加替尼治療最佳腫瘤緩解情況統計
安全性
整體而言布加替尼還是安全可控的治療方案，僅5%的患者因不良事件停藥，包括肺炎、乏力、肌酐升高。多數停藥原因是疾病進展，這部分患者後續接受第三代藥物ALK-TKI勞拉替尼取得了不錯的效果。
總結
這項真實世界研究結果表明，布加替尼對前期接受過ALK-TKI治療或歷經多線治療的ALK突變非小細胞肺癌患者，仍安全有效。其中接受二線布加替尼治療人群的結果，也從臨床實踐角度進一步驗證了臨床試驗的結果。
針對ALK “鉆石突變”的靶向藥選擇越來越多。研究也頗具成效，使ALK突變的非小細胞肺癌患者的診治趨於更加精準和個體化。相信不斷完善的個體化診治體系，一定能為肺癌真正慢病化的實現做出貢獻。