晚期腫瘤免疫治療反應不佳？新一代雙免疫療法抗癌活性持久
MSS型結直腸癌、子宮內膜癌和卵巢癌等免疫原性差的腫瘤通常對單藥抗PD-1/PD-L1免疫治療反應不佳。近期，第36屆癌癥免疫治療學會(SITC 2021)期間公布的1/1b期Agenus C-800-01試驗的數據顯示，新型CTLA-4單抗AGEN1181作為單藥治療和與PD-1單抗Balstilimab在免疫原性差的腫瘤患者中顯示出有希望的臨床活性。
雙免疫療法藥物介紹
藥品名：AGEN1181
研發方：Agenus
AGEN1181是一種Fc增強的抗CTLA-4單克隆抗體。Fc優化允許覆蓋所有FcγRIIIA多態性變體，並通過靶向表達低親和力等位基因的患者，同時增強高親和力等位基因患者的獲益，從而擴大獲益範圍。該制劑被設計為具有以下優點：擴大免疫原性差的腫瘤類型的反應，消除免疫療法抗性的重要因素，產生持久的抗腫瘤免疫力和疾病控制，並提高安全性。
藥品名：Balstilimab
其他名字：AGEN2034
研發方：Agenus
Balstilimab是一種新型全人單克隆免疫球蛋白G4(IgG4)，旨在阻斷PD-1(程序性細胞死亡蛋白1)與其配體PD-L1和PD-L2的相互作用。PD-1是免疫激活的負調節因子，被認為是免疫腫瘤學市場的一個基礎性靶點。Balstilimab目前正在進行臨床試驗，作為單藥療法，以及在II期臨床中與抗CTLA-4抗體Zalifrelimab聯合用藥，治療復發/轉移性宮頸癌。2020年4月，FDA授予PD-1抑制劑Balstilimab快速通道資格，用於治療晚期宮頸癌患者。
雙免疫療法國際研究數據
Agenus C-800-01試驗(NCT03860272)共招募了116名對標準療法難治的晚期實體腫瘤患者。所有患者都接受過至少1種先前的治療。此外，28.4%的患者患有結直腸癌，12.9%患有卵巢癌，6.0%患有肝細胞癌，6.0%患有血管肉瘤，5.2%患有胰腺癌，41.4%患有其他腫瘤。值得注意的是，58.6%的患者(n = 68)以前接受過3種或更多的治療，31.0%的患者以前接受過PD-1或PD-L1抑制劑的治療。最終，44名患者接受了AGEN1181單藥治療，85名患者接受了該藥物與Balstilimab的聯合治療。
在試驗的劑量遞增部分，單藥治療組的患者接受AGEN1181靜脈注射，劑量為每3周0.1毫克/千克、0.3毫克/千克、1.0毫克/千克、2.0毫克/千克和3.0毫克/千克，或者每6周1.0毫克/千克或2.0毫克/千克。聯合組中的人接受AGEN1181靜脈注射，每6周一次，劑量為0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg或2.0mg/kg，與靜脈注射Balstilimab每2周一次，劑量為3mg/kg。在試驗的劑量擴展部分，AGEN1181的劑量為每5周1.0mg/kg或2.0mg/kg，加上每2周3mg/kg的Balstilimab。
截至2021年9月17日的數據截止日，4名接受AGEN1181單藥治療的患者獲得了確認的客觀反應;這包括一名微衛星穩定(MSS)子宮內膜癌患者的完全反應(CR)，以及一名胰腺癌患者、一名PD-1難治性宮頸癌患者和一名PD-1難治性黑色素瘤患者的部分反應(PR)。值得注意的是，其中3名反應者表達了低親和力的FcγRIIIA受體，這與第一代CTLA-4抑制劑缺乏反應有關。
當給予至少1毫克/公斤的劑量並與Balstilimab配對時，超過60%的可評估患者實現了疾病控制。具體而言，在20名可評估的MSS結腸直腸癌(CRC)患者中，3名患者獲得了PR，1名患者獲得了未經證實的PR。10名患者實現了疾病穩定，其中1名患者的腫瘤負擔減少了27%。MSS CRC患者的疾病控制率(DCR)為70%。
在9名接受了至少1mg/kg的AGEN1181加Balstilimab的卵巢癌患者中，DCR為56%;3名患者實現了PR，2名患者病情穩定，其中1名患者的腫瘤負擔減少了28%。在3名接受單藥治療或較低組合劑量的MSS子宮內膜癌患者中，DCR為100%，有1例CR和2例PR的報告。
此外，藥理數據表明，血清AGEN1181終末消除半衰期為13.4天，該藥的清除率似乎與劑量、治療時間、給藥頻率或與Balstilimab共同服用無關。此外，AGEN1181和Balstilimab的抗藥性抗體頻率很低(3%)，沒有證據表明對藥物暴露有影響。
除了AGEN1181單藥和AGEN1181/Balstilimab雙免疫治療組顯示的臨床活性外，與以前的CTLA-4抑制劑相比，該藥物的表現與其提高安全性的設計一致。單一療法或聯合用藥隊列中都沒有達到最大耐受劑量。在整個單藥和聯合用藥隊列中，97.4%的患者(n = 113/116)至少經歷了一次治療中出現的不良反應(AE)。此外，55.2%的患者報告在治療過程中出現了嚴重的AE，80.2%的患者出現了與治療相關的AE。此外，61.2%的患者經歷了3至5級的TEAE，48.3%的患者有3至5級的嚴重AE，20.7%的患者有3至5級的TRAE。
溫馨提示：AGEN1181+Balstilimab雙免疫療法在那些對第一代CTLA-4和PD-1免疫治療沒有反應的腫瘤患者中顯示出活性，且安全性良好。期待該療法能夠獲得更好的試驗結果，盡快獲得批準並應用於臨床，造福更多腫瘤患者。