雖然KRAS曾被視為「不可靶向」的突變，但KRAS抑制劑現已獲批用於治療KRAS突變的非小細胞肺癌（NSCLC），並有望成為KRAS G12C突變結直腸癌的聯合治療方案。
KRYSTAL-1試驗：顯著臨床效益
在2024年美國癌症研究協會（AACR）年會上，德州大學MD安德森癌症中心的Scott Kopetz博士報告了I/II期KRYSTAL-1試驗的匯總數據，顯示adagrasib（KRAS G12C抑制劑）聯合cetuximab（EGFR抑制劑）在難治性轉移性KRAS G12C突變結直腸癌患者中具有顯著療效：
• 客觀緩解率（ORR）：34%
• 中位緩解持續時間（DoR）：5.8個月
• 疾病控制率（DCR）：85.1%
• 中位無進展生存期（PFS）：6.9個月
• 中位總生存期（OS）：15.9個月
突破性治療認證
基於這些結果，美國FDA已授予此聯合方案突破性療法認定。
研究背景與機制
• KRAS G12C突變約占所有結直腸癌的4%，與標準化療療效不佳相關。
• Adagrasib是一種可穿透血腦屏障的KRAS G12C抑制劑。
• 臨床前研究發現，KRAS G12C抑制後，癌細胞可能通過激活EGFR通路產生耐藥性，因此聯合EGFR抑制劑（如cetuximab）可克服此問題。
試驗設計與安全性
• 納入患者：94名接受過中位三線治療的轉移性KRAS G12C突變結直腸癌患者。
• 安全性：
o 72.3%患者出現輕度不良反應，27.7%出現3級以上治療相關不良事件。
o 無5級不良事件，8.5%患者因副作用停用cetuximab，但無患者停用adagrasib。
• 液體活檢：83%患者的循環腫瘤DNA（ctDNA）與腫瘤組織檢測結果一致，支持液體活檢用於篩選潛在受益者。
專家觀點
賓夕法尼亞大學的Mark O’Hara博士指出：
「雖然KRAS G12C突變患者僅占結直腸癌的一小部分，但預後極差。此聯合方案不僅耐受性良好，且顯著改善療效，支持在難治性患者中使用。這再次強調了轉移性結直腸癌必須進行分子檢測的重要性。」
臨床應用與未來方向
• NCCN指南已將此聯合方案納入推薦。
• III期KRYSTAL-10試驗正在比較adagrasib + cetuximab與標準二線化療的療效，結果值得期待。
資料來源：https://ascopost.com/issues/april-25-2024/adagrasib-plus-cetuximab-potential-option-for-kras-g12c-mutated-colorectal-cancer/
