套細胞淋巴瘤復發最新方案:Aliqopa聯合療法反應率近90%

套細胞淋巴瘤復發最新方案:Aliqopa聯合療法反應率近90%

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)途徑在多個細胞過程中無處不在,並與淋巴瘤的發生有著復雜的聯系。PI3K抑制劑的開發拓寬了復發和/或難治性套細胞淋巴瘤(MCL)的治療選擇。根據發表在《Blood Advances》上的一項小型1期試驗的結果,在伊布替尼Imbruvica的基礎上加入新型PI3K抑制劑Aliqopa治療復發/難治性MCL患者的總反應率(ORR)很高。

  Aliqopa新藥介紹

商品名:Aliqopa

藥品名:Copanlisib

其他用名:BAY 80-6946

生產方:拜耳Bayer

  Aliqopa最新治療數據

套細胞淋巴瘤在分子上依賴於BCR信號傳導,而伊布替尼已被證明能夠抑制BCR途徑的一個重要媒介。具體而言,BTK抑制劑已被發現在復發/難治性疾病患者中產生67%至77%的ORRs,但這些反應的深度有限。使用這種藥物的完全緩解率從21%到38%不等,中位PFS通常低於18個月,而且經常發生BTK耐藥。  研究人員假設,抑制PI3K等途徑可能有助於防止這種抗性。事實上,評估BTK和PI3K抑制劑聯合使用的體外研究已經證明了協同的細胞毒性。盡管諸如umbralisib(Ukoniq)加依魯替尼和idelalisib(Zydelig)加tirabrutinib(Velexbru)的新型組合未能顯示出比依魯替尼單藥治療的療效優勢,但它們確實顯示了可容忍的安全性。相反,布帕裏西布(BKM120)和伊布替尼的組合產生了令人鼓舞的CR率,但導致了附加的毒性,禁止進一步評估。  研究人員假設,在伊布替尼中加入對α和δ異構體具有特異性的泛PI3K抑制劑Aliqopa,會使反應率提高,並在MCL患者中產生更持久的反應。為了進一步評估這一點,1期試驗(NCT03877055)已經啟動,共招募了8名復發/難治MCL患者,他們之前至少接受過1種治療。為了符合入選資格,患者需要有良好的表現狀態和可接受的骨髓和器官功能。值得注意的是,隻要參與者對治療的最佳反應是疾病穩定或更好,就可以接受BTK或PI3K抑制劑。

研究參與者在28天治療周期的第1、8和15天接受靜脈注射Aliqopa,並在28天周期內每天口服伊布替尼。試驗采用了3+3方案,在劑量水平1,患者接受45毫克的Aliqopa和560毫克的伊布替尼(n = 6);在劑量水平2,患者接受60毫克的Aliqopa和560毫克的伊布替尼(n = 2)。治療的最長時間為36個周期,不能超過36個月。  在那些根據RECIL標準達到治療效果的患者中,泛PI3K抑制劑在另外兩個周期後被保留,單藥伊布替尼繼續治療。該試驗的主要目標是確定最大耐受劑量(MTD)和推薦的2期劑量。主要次要目標包括6個月內的CR率、ORR、PFS和無事件生存率。  所有8名患者之前都接受過至少一線治療,其中1名患者之前接受過依魯替尼。這名患者在一線治療中接受了苯達莫司汀、利妥昔單抗(Rituxan)和伊布替尼的聯合治療,獲得了康復,然後復發了,因為他們在加入試驗前正在接受伊布替尼的維持治療。

大多數患者被注意到具有高風險的病理特征,如大皰性或多形性組織學(62.5%)、Ki-67增殖指數升高(75.0%)和TP53突變(87.5%)。7名患者中有5名在最初診斷時觀察到突變;2名患者在試驗入組前重復活檢時發現了這些突變。

在20個月的中位隨訪中(範圍為8-20),試驗中包括的所有8名患者都被確定為可評估療效。結果顯示,雙聯療法的ORR為87.5%,其中包括50%的完全反應(CR)率和37.5%的部分反應率。之前接受伊布替尼治療的一名患者出現了疾病進展,這是他們的最佳反應。此外,Aliqopa加伊布替尼的中位無進展生存期(PFS)為7.7個月(95%CI,2.7-未達)。  其他數據顯示,在聯合治療的疾病進展後,2名患者繼續接受了CAR T細胞治療,1名患者繼續接受了異體移植。在8名患者中,有7名患者通過下一代測序檢測到了極小的殘餘疾病;這包括所有4名根據RECIL標準使用該組合獲得放射學上的CR的患者。

研究人員確定1級劑量為該組合的中度劑量。2名接受2級劑量的患者出現了劑量限制性毒性,其中包括3級急性腎損傷,需要暫時中斷伊布替尼,以及3級皮疹,需要使用類固醇和Aliqopa/伊布替尼中斷。在後一種情況下,兩種藥物都以降低的劑量恢復。一名接受1級劑量聯合治療的患者出現了3級粘膜炎,需要中斷治療;這名患者以較低的劑量恢復治療,其癥狀有所改善。

3名患者出現3級皮疹,2名患者出現短暫的3級腹瀉。一名患者出現肝毒性,在治療50天後需要中斷治療;這名患者恢復了單藥伊布替尼,沒有繼續出現這種影響。共有3名患者經歷了無癥狀巨細胞病毒(CMV)再激活,不需要治療;他們也經歷了自發恢復到CMV陰性。  值得注意的是,沒有治療相關的死亡報告。然而,8名患者中的5名在試驗中出現了疾病進展,隨後由於這種進展導致的並發癥而死亡。其餘3名患者在數據發表時仍存活,其中2名仍在按照試驗方案進行治療。

溫馨提示:研究結果說明了PI3K alpha/delta抑制劑Aliqopa和BTK抑制劑伊布替尼在復發/難治性MCL中比單獨使用伊布替尼更徹底地抑制B細胞受體[BCR]信號傳導,有望取得更好的治療效果。需要注意的是,雖然在這個小隊列中觀察到了較高的ORR和CR,但反應的持續時間有限,而且該方案還受到了附加毒性的限制。期待這款聯合療法能夠獲得更好的試驗結果,盡快獲得批準並應用於臨床,造福更多患者。