創新療法展現對抗內分泌抗藥性乳腺癌早期成效
對於雌激素受體陽性（ER+）的乳腺癌，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療已成為標準療法，尤其在轉移性疾病中。然而，患者對內分泌治療和CDK4/6抑制劑產生抗藥性的情況十分常見，亟需新策略應對。在2024年邁阿密乳腺癌研討會的「癌症護理巨擘講座」上，卡洛斯·L·阿爾特亞加醫學博士（Carlos L. Arteaga, MD）分享了兩項早期試驗中表現出潛力的創新方法。
「第一種策略針對RB蛋白缺失的雌激素受體陽性腫瘤的治療弱點，另一種則聚焦於HER2激活突變及其對抗雌激素療法的抗藥性，」阿爾特亞加博士解釋道。他現任哈羅德·K·西蒙斯綜合癌症中心主任、UT西南醫學中心腫瘤學項目副院長，並擔任乳腺癌研究的安妮特·西蒙斯傑出教授。
抑制PRMT5：針對RB缺失腫瘤的新方向
CDK4/6抑制劑需依賴RB蛋白發揮抗癌作用。「這類藥物通過抑制RB的磷酸化，使其去磷酸化後激活，」阿爾特亞加博士說明。此機制最終阻斷細胞週期相關分子的轉錄，抑制癌細胞生長。「若缺乏RB，CDK4/6抑制劑便無法起效。約10%對CDK4/6抑制劑產生疾病進展的患者會喪失RB蛋白，目前這類患者尚無標靶療法。隨著CDK4/6抑制劑廣泛使用，此類抗藥性腫瘤可能增加。」
關鍵發現
透過對RB1基因敲除細胞進行CRISPR篩選，阿爾特亞加團隊發現蛋白精氨酸甲基轉移酶5（PRMT5）是RB缺失腫瘤的關鍵基因。抑制PRMT5能完全阻斷ER+/RB1缺失細胞的生長，而臨床開發中的PRMT5抑制劑也觀察到類似效果。他建議，這類藥物可能需與抗雌激素療法聯用才能發揮最佳效果。
其中，PRMT5抑制劑pemrametostat可降低生物標記物對稱二甲基精氨酸（SDMA）水平，並抑制ER+/RB1缺失細胞的存活。在動物模型中，pemrametostat能劑量依賴性地抑制RB缺失腫瘤的生長，包括對CDK4/6抑制劑帕博西尼（palbociclib）產生抗藥性的患者類器官。當與氟維司群（fulvestrant）聯用時，兩者展現協同效應——組合療法的統計學療效顯著優於單藥。
「pemrametostat抑制SDMA，氟維司群抑制雌激素受體表現，兩者同時作用可能解釋了協同效應，」他補充道。
臨床開發進展
目前多款非選擇性PRMT5抑制劑（如PRT543、JNJ-64619178、PRT811、SCR-6920）正進行實體瘤和血液惡性腫瘤的I/II期試驗。不過阿爾特亞加博士指出，這些試驗尚未專注於招募RB缺失腫瘤患者，且部分結果未達預期。
HER2突變與內分泌治療抗藥性
另一種內分泌抗藥性機制與HER2基因激活突變相關。這類突變見於8%的晚期ER+乳腺癌（原發性較少，侵襲性小葉癌亞型較多），且發生於無HER2過度表現的腫瘤中。「這些突變不與其他抗藥性變異（如RB1缺失、NF1/KRAS突變或FGFR1擴增）重疊，但可能伴隨TP53、PIK3CA、ERBB3和CDH1突變，」他強調，「這類腫瘤臨床上仍屬HER2陰性。」
實驗顯示，HER2突變的ER+乳腺癌細胞對雌激素抑制或氟維司群無反應。「顯然，HER2突變腫瘤需同時使用抗雌激素藥物和抗HER2標靶藥物（如HER2酪氨酸激酶抑制劑），」阿爾特亞加博士表示。
臨床支持數據
不可逆泛HER2抑制劑來那替尼（neratinib）聯合氟維司群的試驗顯示，晚期ER+/HER2突變乳腺癌患者的無進展生存期較單藥治療顯著延長。然而，此組合療法仍可能引發繼發性HER2突變，導致對來那替尼的抗藥性。
「不同於主要激活PI3K/AKT通路的HER2/HER3突變，HER2雙重突變（原發性+繼發性抗藥突變）會同時超活化PI3K/AKT與MEK/ERK路徑，」他解釋。這類腫瘤對多數HER2標靶抑制劑敏感性降低，但對HER2+MEK雙重抑制仍有反應。
治療建議與未來方向
最新版NCCN指南將「氟維司群+來那替尼±曲妥珠單抗」列為2B類推薦，用於CDK4/6抑制劑治療失敗的ER+/HER2突變晚期乳腺癌。此外，未來新輔助試驗將探索來那替尼+來曲唑用於可手術的HER2突變/ER+侵襲性小葉癌，以提升病理完全緩解率（此亞型對傳統內分泌/化療反應率極低）。
「這些藥物已上市，我們希望在疾病早期、仍可手術且可能治癒的階段介入，在不影響現有標準療法的前提下改善預後，」阿爾特亞加博士總結。
利益披露：阿爾特亞加博士曾擔任諾華、禮來、默克、阿斯利康、第一三共、Origimed、大鵬藥業、Puma Biotechnology、賽諾菲、Arvinas、Laekna Therapeutics及Susan G. Komen基金會顧問。
參考文獻：
Arteaga C. 2024邁阿密乳腺癌研討會講座。
Jhaveri K等.《腫瘤學年鑑》2023年研究。
資料來源：https://ascopost.com/issues/may-25-2024/novel-approaches-show-early-activity-in-endocrine-resistant-breast-cancer/