克服KRAS G12C抑制劑在胰臟癌與大腸直腸癌的抗藥性
研究揭示抗藥性基因變異普遍存在 需結合基因檢測與聯合治療策略
研究背景
• KRAS G12C突變約佔大腸直腸癌患者的3%，以及晚期胰臟癌患者的1-2%。
• 雖然sotorasib和adagrasib等KRAS G12C抑制劑對帶有此突變的癌症患者顯示一定療效，但許多患者即使未曾接受過KRAS靶向治療，仍會出現原發性抗藥性。
研究方法
研究團隊分析了來自：
• 大腸直腸癌患者：14,344例（13,603例來自全國匿名數據集，741例來自梅奧診所）
• 胰臟導管腺癌（PDAC）患者：5,438例（5,016例來自全國匿名數據集，422例來自梅奧診所）
使用Guardant360進行ctDNA次世代定序，將患者分為三組：
1. 單純KRAS G12C突變（無抗藥性基因）
2. KRAS G12C突變合併抗藥性基因
3. 未檢測到KRAS突變
關鍵發現
1. 抗藥性變異普遍存在：
o 大腸直腸癌：全國數據集中46.5%患者、梅奧診所數據集中53.8%患者
o 胰臟癌：全國數據集中16.4%患者、梅奧診所數據集中36.4%患者
2. 預後影響：合併抗藥性基因的KRAS G12C陽性大腸直腸癌患者，總生存期有較差趨勢（P=0.05）。
臨床意義
梅奧診所綜合癌症中心醫學腫瘤學家謝皓博士指出：
「這些共存突變可能是細胞適應性和原發性抗藥性的機制，解釋了KRAS G12C抑制劑單一療效有限的原因。它們的存在也顯示大腸直腸癌和胰臟癌的腫瘤異質性較高，強調了對KRAS G12C突變腫瘤進行共存抗藥性變異定序的重要性。」
未來方向
• 精準患者篩選：通過基因檢測識別可能受益於KRAS G12C抑制劑的患者。
• 聯合治療開發：針對共存抗藥性機制設計組合療法，提高治療效果。
（註：KRAS G12C抑制劑雖有前景，但目前仍存在局限性，醫患需充分了解。）
參考文獻：Jazieh et al. Clinical Cancer Research. [原文連結]
資料來源：https://ascopost.com/news/march-2025/overcoming-resistance-to-kras-g12c-inhibitors-in-pancreatic-and-colorectal-cancers/
